卡博替尼克服了ROS1融合阳性癌症中克唑替尼的耐药性

　　肺癌患者如果有基因检测的突变，有靶向药可以维持治疗使肿瘤不进展也是不幸中的幸运者。但是无奈肺癌患者的基因检测出现突变靶点的概率很低，常见的突变靶点KRAS，可是目前这个靶点还未出现临床试验成功的药物。其次就是EGFR突变靶点，这个靶点突变的用药属于较多的一种，但是该项基因的突变概率也才20%左右。

　　ROS1 融合是继 EGFR 突变、ALK 融合肺癌之后又一类可以从 TKI 治疗中获益的肺癌分子亚型，在全部肺癌患者中占比 1-2%。目前，NCCN 指南推荐的一线治疗药物有克唑替尼(Crizotinib)和色瑞替尼(Ceritinib)。不过，与 EGFR/ALK 不同的是，目前指南并没有可推荐的二线靶向治疗药物。那 ROS1 融合肺癌经一线 TKI 治疗进展后该何去何从呢?

　　ROS1重排导致组成型ROS1活化，具有有效的转化活性。在正在进行的I期试验中，ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼在携带ROS1融合的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出显着的初始反应。然而，由于获得性突变如ROS1中的G2032R，癌症最终会产生克唑替尼抗性。因此，需要了解ROS1重排的NSCLC中的克唑替尼抗性机制以及鉴定克服抗性的治疗策略。

　　实验设计：

　　检测了CD74-ROS1转化的Ba / F3细胞对多种ALK抑制剂的敏感性。通过N-乙基-N-亚硝基脲诱变用Ba / F3细胞筛选获得的CD74-ROS1融合体中ROS1抑制剂抗性突变。为了克服抗性突变，我们使用小分子抑制剂和临床实践中使用的抗癌药物进行高通量药物筛选，或者目前正在临床试验中进行测试。在含有G2032R突变的CD74-ROS1的CD74-ROS1-突变体Ba / F3细胞和克唑替尼抗性患者衍生的癌细胞(MGH047)中评估鉴定的药物的作用。

　　结果：

　　我们在ROS1激酶结构域中鉴定了多种新的克唑替尼抗性突变，包括G2032R突变。作为高通量药物筛选的结果，我们发现cMET / RET / VEGFR抑制剂卡博替尼(XL184)有效抑制了携带Ba / F3和MGH047细胞的CD74-ROS1野生型(WT)和抗性突变体的存活。此外，卡博替尼可以克服所有新发现的二次突变的所有抗性。

　　结论：

　　我们在ROSC重排的NSCLC中开发了对ROS1抑制剂获得性抗性的综合模型，并鉴定了卡博替尼作为克服抗性的治疗策略。