卡博替尼联合厄洛替尼在晚期肺癌中为最佳治疗

　　非小细胞肺癌(NSCLC)可根据驱动基因改变划分不同的亚组，其中最常见是EGFR突变，约占高加索人群NSCLC的15%。厄洛替尼作为EGFR TKI在EGFR突变型NCLC中有较好的治疗活性。然而，对于欧美患者来说，EGFR野生型占比较高。

　　卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可靶向MET、VEGFR、RET、ROS1、AXL多个基因，而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。

　　针对EGFR野生型NSCLC的治疗难题，ECOG-ACRIN 1512研究将多靶点抑制剂卡博替尼纳入治疗方案，评估卡博替尼单药vs厄洛替尼单药vs 卡博替尼联合厄洛替尼治疗EGFR野生型NSCLC的疗效。

　　主要研究

　　ECOG-ACRIN 1512研究为开放标签的随机对照多中心Ⅱ期试验，入组受试者为晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC，以往接受过1-2线治疗。

　　根据PS评分和继往治疗方案将入组患者分层，随机把患者分配进卡博替尼单药治疗组(60mg)，厄洛替尼单药治疗组(150mg)和卡博替尼联合厄洛替尼治疗组(40mg,150mg)。

　　每8周一次影像学检查，当出现影像学进展时，单药组患者可选择交叉进入联合治疗。

　　研究的主要终点是患者经厄洛替尼单药vs 卡博替尼单药，以及厄洛替尼单药vs 卡博替尼联合厄洛替尼治疗的无进展生存期。
 

　　主要结果

　　2013年2月7日-2014年7月1日，研究共纳入125位患者。随机分配后厄洛替尼单药治疗42例，卡博替尼单药治疗40例，卡博替尼联合厄洛替尼治疗43例。

　　在初步分析中(111例)，与厄洛替尼(n=38)单药相比，卡博替尼单药(n=38)和卡博替尼联合厄洛替尼(n=35)均显著改善了患者的中位无进展生存期，三种治疗方案分别为1.8、4.3和4.7个月。

　　在治疗过程中，最常见3-4级不良事件分别为腹泻([厄洛替尼]8%vs[卡博替尼]8%vs[卡博替尼+厄洛替尼]28%)、高血压(0 vs 25%vs 3%)、疲劳(13%vs 15%vs 15%)、口腔黏膜炎(0 vs 10%vs 3%)和血栓栓塞(0 vs 8%vs 5%)。

　　卡博替尼组中出现1例因呼吸衰竭死亡，可能与药物相关;卡博替尼联合厄洛替尼组发1例因肺炎死亡，可能与某一药物或联合用药相关。
 

　　结语

　　2016年10月，基于厄洛替尼对比安慰剂维持治疗试验的最新数据，美国FDA对其治疗NSCLC的适应症进行了修改，变为仅限于EGFR突变阳性的患者，排除了EGFR野生型。

　　ECOG-ACRIN的研究者计划启动后续研究，以现有报告结果为基础，组建无厄洛替尼对照组，进一步探究卡博替尼在治疗晚期非鳞状NSCLC的作用。

　　尽管样本量小，但ECOG-ACRIN 1512试验表明，卡博替尼单药或联合厄洛替尼治疗EGFR野生型NSCLC患者具有临床意义，与厄洛替尼单药相比疗效更好，附加的毒性可管可控。以卡博替尼为基础的方案治疗此类患者的价值有待进一步发掘和研究。