色瑞替尼如果耐药了怎么办？

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)，一种酪氨酸受体激酶，与几种癌症的发病机制有关。小分子塞瑞替尼可以克服在耐克唑替尼的患者中观察到的耐药性突变，那塞瑞替尼是如何克服耐药突变的?在这里，对六个系统(分别包括apo ALK，野生型ALK-塞瑞替尼复合物以及塞瑞替尼与I1171T，L1196M，S1206Y和G1269A的G1269A突变体的四个复合物)进行分子动力学(MD)模拟随后进行了分子力学概括的玻恩/表面积结合自由能计算，以回答这个问题。

　　MD轨迹的主成分分析和域互相关分析显示，与apo ALK相比，塞瑞替尼结合稳定了野生型和四个突变ALK的构象动力学。而且，与野生型ALK相比，该突变对ALK的构象具有微妙的影响。重要的是，结合自由能的计算表明，相比于其对野生型ALK的影响，塞瑞替尼对I1171T，L1196M，S1206Y和G1269A突变体的效力略有提高。

　　因此，塞瑞替尼与这四个突变体的结合可以克服克唑替尼耐药突变。这些数据为塞瑞替尼如何克服突变诱导的耐药性提供了结构性和有力的解释。