劳拉替尼临床试验数据分析

携带间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)始终会产生对第二代ALK抑制剂的耐药性。 Lorlatinib(PF-06463922)(6)是第三代大环ALK-TKI，与第二代ALK抑制剂相比，具有许多优势。 劳拉替尼在几种ALK / ROS1驱动的肿瘤模型中显示出良好的激酶选择性，有希望的药代动力学特征，选择性的脑穿透性和强大的抗增殖活性。

　　本篇综述描述了活性谱，从发现到临床应用的关键事件，以及在临床环境中洛来替尼充当ALK / ROS1抑制剂的证据。劳拉替尼II期注册研究从198名ALK阳性非小细胞肺癌患者中收集了基线血浆和肿瘤组织样本。我们使用Guardant360分析了血浆DNA中的ALK突变。使用聚焦于ALK突变的下一代测序测定法分析肿瘤组织DNA。

　　根据ALK突变状态评估客观缓解率，缓解持续时间和无进展生存期。大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测出ALK突变。在具有克唑替尼耐药性疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型法在具有和不具有ALK突变的患者中，劳拉替尼的疗效相当。相比之下，在患有1或更多第二代ALK TKI失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高(62%对32%[血浆]; 69%对27%[组织])。

　　基于血浆基因分型的ALK突变患者和无ALK突变的患者无进展生存率相似(中位7.3个月v 5.5个月;危险比0.81)，但通过组织基因分型确定的ALK突变患者无进展生存时间更长(中位11.0个月) v 5.4个月;危险比0.47)。