晚期或复发性子宫内膜癌女性患者的达沙替尼，紫杉醇和卡铂：一项临床和转化试验研究

•这项初步研究确定了以高亲和力靶向EphA2的药物达沙替尼如何影响EphA2表达。

•达沙替尼靶向EphA2依赖于CAV1表达和CRAF / BRAF二聚化。
•达沙替尼联合标准化学疗法具有良好的临床疗效和可接受的毒性。

       目的

       评估达沙替尼治疗对EphA2信号传导在可测量（活检可治愈）晚期，未曾接受过化学治疗的原发性或复发性子宫内膜癌女性癌症中的作用。初步疗效也进行了评估。

       患者和方法

       我们进行了单药达沙替尼导入的先导研究，然后进行了三联体达沙替尼，紫杉醇和卡铂的研究。我们在达沙替尼治疗之前和之后的活检组织样品中测量了EphA2信号的下游效应子。我们还确定了不良事件的严重程度以及患者的无进展生存期和总生存期。

       结果

       招募了18名患者并给予达沙替尼（每天150 mg，持续14天），然后进行紫杉醇，卡铂和达沙替尼（每天），共六个周期（21天周期）。17名患者的毒性可评估，11名患者的反应可评估。反相蛋白质阵列和邻近连接测定表明，CRAF / BRAF二聚化，caveolin-1水平和Notch通路信号可预测对达沙替尼的反应和耐药性。总体而言，客观缓解率为45％（95％CI：17％–77％），中位无进展生存期为10.5个月，中位总生存期为30.4个月。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少症（76％），血小板减少症（53％），贫血（53％）和疲劳（12％）。

       结论

       Caveolin-1表达与CRAF / BRAF异源二聚化相结合，与达沙替尼对EphA2靶向的耐药性相关。三联体组合在子宫内膜癌中显示出有趣的临床活性，并具有可接受的毒性。达沙替尼预处理可能会加重联合治疗的毒性。