Entinostat，一种选择性的HDAC1 / 2抑制剂，可增强奥拉帕尼在同源重组熟练的卵巢癌中的作用

       客观的

       聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）最有效BRCA1 / 2CCNE1卵巢肿瘤突变。HR同源重组同源癌症需要更好的治疗方法，包括扩增的亚型。我们已经表明，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）使HR熟练的卵巢癌对PARPi敏感。在这项研究中，我们为研究人员启动的奥拉帕尼和entinostat联合治疗复发性HR敏感型卵巢癌的1/2期临床试验提供了补充的临床前数据。

       方法

       我们评估了在体外在SKOV-3和奥拉帕尼entinostat的组合的效果，从衍生OVCAR-3和原代细胞CCNE1扩增的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者。然后，我们在SKOV-3异种移植模型和患者衍生的异种移植（PDX）模型中测试了该组合。

       结果

       恩替司他增强了奥拉帕尼降低HR敏感型卵巢癌细胞的细胞活力和克隆能力的作用。该组合可减少SKOV-3异种移植模型中的腹膜转移，并在扩增的HR熟练的PDX模型中延长生存期。恩替司他还增强了奥拉帕尼诱导的DNA损伤。此外，恩替司他降低了BRCA1（一种关键的HR修复蛋白），与降低的Ki-67（一种增殖标志物）和裂解的PARP（一种凋亡的标志物）有关。最后，恩替司他干扰了复制叉的进程，从而增加了基因组的不稳定性。

       结论

       恩替司他通过降低BRCA1表达和阻止复制叉的进展来抑制HR修复，从而导致无法修复的DNA损伤和最终细胞死亡。这项工作为奥拉帕尼和恩替司他联合治疗心力衰竭性卵巢癌的临床试验提供了临床前支持，并且甚至暗示了CCNE1扩增亚型的潜在益处。