奥希替尼挽救EGFR罕见突变阿法替尼耐药患者

　　EGFR突变又可以从突变频率及治疗难易度上分成EGFR常见突变、EGFR罕见突变及EGFR20ins突变三大类。其中EGFR罕见突变约占非小细胞肺癌EGFR基因突变的10%~18%。EGFR罕见突变的患者因对市场上的EGFR抑制剂的反应各不相同，所以其治疗难度也更高。FDA批准了用阿法替尼治疗EGFR罕见突变中G719X，L861G和S768I三类突变的患者，这些人占了EGFR突变患者的3%~5%。但是当患者对阿法替尼产生产生抗性之后，我们又该使用何种治疗方式，尤其是没有T790M突变的患者需要使用何种治疗方式，还亟待我们去探索。在这里，我们报告了对阿法替尼产生耐药性的G719A/R776C突变患者对奥西替尼的持续反应，这可能为EGFR罕见突变类患者提供了有效的后续选择。

　　在罕见的EGFR突变中，G719X是18外显子突变(包括G719A，G719S和G719C)中最常见的。在一项针对非小细胞肺癌的研究中，约有0.7%(11/1639)的患者患有EGFRG719A突变。而在20外显子中R776C突变怎很少，只有0.1%的病例(1/1639)有EGFRR776C突变。与常见突变相比，罕见EGFR突变对TKI的敏感性定义不明确，这是因为临床试验中有少量携带此类突变的患者。尽管已证实20外显子插入对EGFRTKI的抗性，但数据仍表明EGFRTKI对18外显子和某些20外显子突变的活性。与第一代或第三代药物相比，G719A对第二代EGFRTKI更敏感。因此携带这些突变的患者种，阿法替尼的ORR会相对高于第一代药物的ORR。但是，有关R776C对EGFRTKIs敏感性的数据却很少。在复杂突变的可用研究中，尽管响应率根据伴随的突变而有所不同，但总体响应率(ORR)通常高于与个别罕见单突变相关的响应率。某个基因突变可能在非小细胞肺癌中起主要作用，并且可以预测通过此突变EGFRTKIs的治疗效果。根据阿法替尼在这种情况下的功效，我们推断G719A在肿瘤发生中起主要作用。

　　尽管阿法替尼仍然是唯一经FDA批准的抑制剂，适用于具有罕见EGFR突变的肺癌患者，但在阿法替尼耐药后的用药方式，仍未有好的选择。到目前为止，一些针对不常见的EGFR突变但非T790M的患者，不允许事先使用任何EGFRTKI(例如阿法替尼)，使用奥希替尼进行Ⅱ期临床试验和一些病例报告，其初步结果表明，总缓解率为50%，无进展生存期为8.2个月。对于这些特定患者，对阿法替尼的潜在耐药机制仍有待明确建立。降低阿法替尼的剂量可能会导致耐药性的发展，但这可以通过使用全剂量的奥希替尼来克服，一些研究者通过研究得出结论，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者仍可能对EGFRTKI作出反应。

　　在阿法替尼治疗失败后，对患者使用第三代EGFR抑制剂奥西替尼是一种有效且可耐受的治疗方法。