NTRK3抑制在促纤维增生性小圆细胞肿瘤中的治疗潜力

　　结缔组织增生性小圆细胞瘤 (DSRCT) 是一种高度致命的青少年和年轻成人腹腔内肉瘤。DSRCT 包含 at(11;22)(p13:q12)，它产生 EWSR1-WT1 嵌合转录因子，这是 DSRCT 的关键致癌驱动因子。EWSR1-WT1 重新连接全球基因表达网络并激活共同介导肿瘤发生的靶标的异常表达。EWSR1-WT1 还激活神经基因表达程序。

　　在这些神经标记物中，我们发现神经营养性酪氨酸激酶受体 3 (NTRK3) 的显着表达，这是一种药物受体酪氨酸激酶。我们研究了 EWSR1-WT1 对 NTRK3 的调节及其作为体外和体内治疗靶点的潜力，后者使用 DSRCT 的新型患者衍生模型。

　　我们发现 EWSR1-WT1 与NTRK3 的上游结合并激活其转录。与其他主要嵌合转录因子驱动的肉瘤相比，NTRK3 mRNA 在 DSRCT 中高度表达，并且大多数 DSRCT 对 NTRK3 蛋白具有强烈的免疫反应性。值得注意的是，DSRCT中NTRK3激酶域 mRNA 的表达也高于具有NTRK3融合的癌症。通过 RNAi 沉默消除 NTRK3 表达可减少 DSRCT 细胞的生长，并且使用恩曲替尼对 NTRK3 的药理学靶向在DSRCT 的体外和体内模型中均有效。

　　我们的结果表明 EWSR1-WT1 直接激活 DSRCT 细胞中 NTRK3 的表达，这取决于其表达和生长活性。恩曲替尼对 NTRK3 的药理学抑制显着降低了体外和体内DSRCT 细胞的生长，为 NTRK3 作为 DSRCT 治疗靶点的临床评估提供了理论依据。