KRAS 抑制剂在 NSCLC 中达到新的里程碑

　　近年来，KRAS G12C 抑制剂在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的开发取得了重大进展，Karen L. Reckamp, MD, MS 解释说，他补充说，关于预测性共突变、获得性耐药和联合策略有望进一步推动这些药物的效用。

　　“尽管已经研究了几十年，但我们仍处于了解 KRAS 信号的早期阶段。在评估 NSCLC 中的 KRAS 方面，我们确实处于冰山一角。下一步将包括定义对特定抑制剂或特定组合有益并可以预测受益的子集，”医学肿瘤学部主任、临床研究副主任和医学肿瘤学主任 Reckamp 说。 Cedars-Sinai 医学中心 Samuel Oschin 癌症中心的肺研究所。

　　在第 22 届国际肺癌大会®(由医师教育资源®有限责任公司主办的项目)关于肺癌中 KRAS 通路抑制剂的主题演讲期间的演讲中，Reckamp 重点介绍了 adagrasib 和 sotorasib (Lumakras) 的数据，2高选择性和有效的口服小分子 KRAS G12C 抑制剂，并概述了正在进行的旨在改善这些药物的患者选择和疗效的研究。

　　在注册 1/2 期 KRYSTAL-1 试验  中，在先前接受过治疗的KRASG12C 突变 NSCLC患者中评估了阿达格拉西。在可评估疗效的 51 名患者中，45% 的患者对 adagrasib(n = 23)以 600 mg 每日两次的剂量获得部分缓解，疾病控制率(DCR)为 96%(n = 49)。

　　“大多数患者从这种疗法中受益，大多数患者的肿瘤有所缩小，”Reckamp 说。“我们还看到了一些关于共突变的 adagrasib 数据，[表明] KEAP1 突变似乎有问题，并且 [对 adagrasib] 的反应可能不如STK11突变患者，”Reckamp 补充道。

　　2021 年 6 月 25 日，FDA 根据 KRYSTAL-1.2 的研究结果授予 adagrasib 突破性疗法指定，用于先前全身治疗后的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者

　　在 CodeBreaK 100 2 期试验 中，在预先治疗过的KRASG12C 突变 NSCLC患者中评估了索托拉西。在2021 年 ASCO 年会上公布的试验更新结果表明，在 15.3 个月的中位随访中，每天一次服用 960 毫克的索托拉西与12.5 个月的中位总生存期 (OS) 相关(95% CI，10.0-不可评估 [NE])和中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月(95% CI，5.1-8.2)。

　　客观缓解率 (ORR) 为 37.1% (95% CI, 28.6%-46.2%)，其中包括 4 次完全缓解 (CR)。中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.1 个月(95% CI，6.9–NE)，DCR 率为 80.6%(95% CI，72.6%-87.2%)。

　　使用索托拉西观察到的临床活性在预先指定的亚组中是一致的，包括年龄、ECOG 体能状态、既往治疗线数，以及既往 PD-1/PD-L1 定向治疗单独或与铂类化疗联合使用。值得注意的是，对于既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂但未接受化疗的患者，ORR 为 69.2%(95% CI，38.6%-90.9%)，中位 OS 为 17.7 个月(95% CI，11.7–东北)。

　　“随着我们进行更大规模的试验，我们可以开始更多地梳理这些亚组，看看谁在真正做出反应。对于之前仅接受过 PD-1 [抑制剂] [治疗] 的患者，我们看到了最高的缓解率和最长的 OS，”Reckamp 说。

　　基于 CodeBreaK 100 的早期发现，FDA 于 2021 年 5 月批准了 sotorasib 作为第一种针对肿瘤携带KRASG12C 突变且先前接受过至少一种全身治疗的非小细胞肺癌成年患者的靶向治疗。此外，索托拉西在研究中探索性分析的分子定义亚组中显示出活性，包括那些具有STK11突变肿瘤的亚组。

　　在STK11突变型KEAP1野生型疾病患者(n = 22)中，索托拉西的 ORR 为 50%，中位 PFS 为 11.0 个月，中位 OS 为 15.3 个月。3STK11突变、KEAP1突变疾病患者(n = 13)的 ORR 为 23%;14% 在STK11野生型、KEAP1突变疾病(n = 7)中;在STK11野生型、KEAP1野生型疾病患者中为 42%(n = 62)。同样在这些亚组中，中位 PFS 分别为 2.6 个月、5.5 个月和 6.8 个月;中位 OS 分别为 4.8 个月、7.5 个月和不可评估。

　　“这些数字非常小，我犹豫是否要根据这些突变做出决定，但我们会进一步研究这些，”Reckamp 说。　为此，第 2 期 Lung-MAP S1900E 研究 (NCT04625647) 正在评估 sotorasib，专门针对具有共突变(包括TP53、STK11等)的患者。

　　Reckamp 说，另一个研究途径是探索 SHP2 抑制剂在克服对 KRAS G12C 抑制剂耐药性方面的效用。在正在进行的 1 期试验 (NCT03114319) 中，正在晚期实体瘤患者中研究口服生物可利用的、选择性的、一流的野生型SHP2变构抑制剂TNO155。

　　该研究的初步结果在 2021 年 ASCO 年会上公布，表明对稳定疾病的最佳反应，持续中位持续时间为 5.6 个月(95% CI，1.6-32.9)。在另一项 1 期试验 中，其结果在 2021 年 AACR 年会上公布，表明 SHP2 抑制剂 RMC-4630 在KRASG12C 突变型 NSCLC患者中的 DCR 为 75%(n = 12，共 16 个)。

　　然而，这些药物的单药活性不大，以及关于 KRAS G12C 抑制剂耐药性复杂性的新数据，包括其他 RAS 同种型的激活、其他KRAS激活突变、G12C 通过突变转换为不同的KRAS突变而丢失Reckamp解释说，通过KRASY96D改变药物结合，7,8强调了确定有效组合策略的重要性。

　　“现在，我们正试图通过研究 MEK 抑制剂、CDK4/6 抑制剂、SOS 抑制剂和 SHP2 抑制剂，以及相邻通路中的 [靶点]，例如 EGF 和免疫疗法，找到最合理的组合，”Reckamp 总结道。