第三代ALK抑制剂洛拉替尼(LORBRENA)获FDA批准用于NSCLC患者一线治疗

　　2020年3月3日，FDA批准了第三代ALK抑制剂洛拉替尼 (lorlatinib)的补充新药申请(NDA)，将洛拉替尼的适应证扩大到ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

　　洛拉替尼是第三代靶向ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类小分子靶向药，能够选择性结合ALK、ROS1融合两种驱动基因变异的产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。洛拉替尼此前已被批准的适应症为：用于克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼三种ALK靶向药治疗后，出现病情进展的ALK融合阳性非小细胞肺癌患者，即ALK融合的后线治疗，洛拉替尼治疗客观缓解率达到48%。

　　2020年9月ESMO年会上公布的临床III期CROWN研究数据显示，洛拉替尼取得了ALK融合肺癌一线治疗的成功。

　　1、洛拉替尼治疗可降低72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28;95% CI: 0.19-0.41; P<0.0001);

　　2、此外，所有患者评估了中枢神经系统(CNS)受累情况，研究组17例患者和对照组13例患者在基线脑成像时都有可测量的脑转移。一项预先设定的探索性分析显示，在这些患者中，经BICR评估，洛拉替尼的颅内客观缓解率(IC-ORR)为82% (95% CI: 57-96)，而克唑替尼组为23% (95% CI: 5-54);

　　3、在接受洛拉替尼治疗的患者中，79%的患者(n=11)的颅内缓解持续时间(IC-DOR)为12个月或更长，而克唑替尼组的患者中，≥12个月颅内缓解持续时间(IC-DOR)为0%。

　　洛拉替尼最常见的毒性反应包括水肿(56%)、体重增加(38%)、周围神经病变(35%)、认知影响(21%)、腹泻(21%)、呼吸困难(20%)和高甘油三酯血症(22%)。

　　试验组34%的患者出现严重不良反应(SAEs)，最常见的严重不良反应包括肺炎(4.7%)、呼吸困难(2.7%)、呼吸衰竭(2.7%)、认知功能障碍(2.0%)和发热(2.0%)。

　　接受洛拉替尼治疗的患者中约有3%出现致命的毒性反应，包括肺炎(0.7%)、呼吸衰竭(0.7%)、急性心力衰竭(0.7%)、肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。