用 SBI-756 靶向 eIF4F 翻译起始复合物使 B 淋巴瘤细胞对维奈托克（ venetoclax ）敏感

　　背景： BCL2 抑制剂维奈托克已在几种血液系统恶性肿瘤中显示出疗效，在惰性血癌(如慢性淋巴细胞白血病)中的反应率最高。在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中，维奈托克单药治疗的反应率较低。

　　方法： 我们测试了帽依赖性 mRNA 翻译抑制剂使 DLBCL 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 细胞对 维奈托克 凋亡敏感的能力。我们将 mTOR 激酶抑制剂 (TOR-KI) MLN0128 与 SBI-756 进行了比较，SBI-756 是一种靶向真核翻译起始因子 4G1 (eIF4G1)(eIF4F 复合物中的支架蛋白)的化合物。

　　结果： 用 SBI-756 处理 DLBCL 和 MCL 细胞与维奈托克协同诱导体外细胞凋亡，并增强维奈托克在体内的疗效。SBI-756 在不影响 mTOR 底物磷酸化的情况下阻止了 eIF4E-eIF4G1 关联和帽依赖性翻译。在缺乏 eIF4E 结合蛋白-1 的 TOR-KI 抗性 DLBCL 细胞中，SBI-756 仍然对 venetoclax 敏感。SBI-756 选择性地减少编码核糖体蛋白和翻译因子的 mRNA 的翻译，导致敏感细胞中蛋白质合成速率的降低。当用 SBI-756 处理正常淋巴细胞时，只有 B 细胞的活力降低，这与蛋白质合成减少有关。

　　结论： 我们的数据突出了一种治疗侵袭性淋巴瘤的新组合，并使用临床前模型确定了其疗效和选择性。