依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)能延长晚期头颈鳞癌的无进展生存期？

　　头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是一种侵袭性很强的疾病，晚期肿瘤预后较差。最近的临床、基因组和细胞研究揭示了HNSCC的高度异质性和免疫抑制性。尽管在多模式治疗干预方面取得了重大进展，但未能治愈和复发是常见的，也是造成大多数死亡的原因。肿瘤微环境(tumor microvironment,TME)在HNSCC的发生发展中起着重要的作用，促进肿瘤的侵袭性和抗药性的发展，从而影响预后。

　　一项Ⅱ期临床研究显示依维莫司是一种安全、廉价、耐受性好的药物，能延长晚期头颈鳞癌(HNSCC)患者的无进展生存期(PFS)，但一旦停止使用，依维莫司积极治疗的2年PFS优势不再显著。

　　主要研究结果：

　　这项随机对照试验纳入52例晚期HNSCC患者，并随机分至依维莫司组，每日1次口服10 mg)，或安慰剂组，干预时长为1年或疾病进展时终止。受试者为Ⅳ期HNSCC患者，且经过放化疗或手术联合放化疗治疗后达到临床及影像学无病状态。两组受试者干预前所接受的治疗无差异，治疗结束后8~16周，开始干预治疗。研究主要终点是2年后PFS;次要终点是不良事件。

　　结果显示：治疗1年时，依维莫司组中81%患者仍为无病状态，安慰剂组中仅57%为无病状态(P=0.04)。治疗2年时，依维莫司对延长PFS仍有一些积极意义，但无显著的统计学差异。常见的不良事件包括口腔粘膜炎和白细胞减少，仅7%受试者发展为3级粘膜炎或白细胞减少。

16例受试者报告了其他3级及更严重的不良事件，与其他依维莫司试验中的不良事件(AEs)相似。只有2例受试者出现了与依维莫司有关的严重不良事件。这项研究表明对于高复发风险患者，可予mTOR抑制剂延缓疾病进展，遏制残留癌细胞生长。

　　TP53突变患者的特殊效应?

　　研究中，靶向外显子测序结果表明TP53是最常见的突变基因。正如假设，HPV阴性肿瘤更有可能发生TP53突变，约80%HPV阴性吸烟相关HNSCC肿瘤携带TP53突变。依维莫司组中70%TP53突变受试者2年后仍幸存，安慰剂组中仅22%幸存(P=0.036)。

　　这个结果出人意料，通常TP53基因突变患者生存率更低。但，这项研究结果表明TP53基因突变患者特别受益于依维莫司。依维莫司长期用于乳腺癌或肾细胞癌患者，无严重不良事件，治疗TP53突变头颈鳞癌患者具有显著的生存获益。然而，还需要更多的试验来明确TP53突变与生存率之间的联系，并评估将HNSCC患者使用mTOR抑制剂维持1年以上的安全性。