225Ac 标记的 CD33 靶向抗体可逆转急性髓系白血病模型中对 Bcl-2 抑制剂维奈托克的耐药性

　　尽管有新药可用，但许多急性髓系白血病 (AML) 患者并未达到缓解，结果仍然很差。维奈托克是一种很有前景的新疗法，已被批准与低甲基化剂或低剂量阿糖胞苷联合用于治疗新诊断的老年 AML 患者或不适合进行强化化疗的患者。225 Actinium-lintuzumab ( 225 Ac-lintuzumab) 是一种靶向 CD33 的临床阶段放射免疫疗法，已显示出单药治疗复发/难治性 AML 的证据。MCL-1 表达增加是癌症中对 维奈托克 耐药的介质。

　　 在这里，我们研究了225 Ac-lintuzumab 导向的 DNA 损伤抑制 MCL-1 水平的潜力，作为逆转两种临床前 AML 体内模型中对维奈托克 耐药性的可能机制。

　　 我们证明225 Ac-lintuzumab 与维奈托克 的组合通过诱导双链 DNA 断裂 (DSB) 和耗竭与单独使用任一药物治疗相比，在对维奈托克 耐药的 AML 细胞系中诱导了肿瘤细胞杀伤的协同增加MCL-1 蛋白水平。此外，这种组合在抗维奈托克 的体内 AML 模型中导致显着的肿瘤生长控制和延长的存活益处。

　　 结果表明，225 Ac-lintuzumab 与维奈托克联合治疗是治疗维奈托克耐药 AML 患者的一种有前景的治疗策略。这种联合疗法的临床试验 目前正在进行中。