克唑替尼在 ALK 异常复发/难治性神经母细胞瘤患者中的活性

　　目的： 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 畸变是神经母细胞瘤患者的一个有希望的目标。我们评估了第一代 ALK 抑制剂克唑替尼在没有已知治愈性治疗方法且其肿瘤具有激活性 ALK 改变的患者中的活性。

　　患者和方法： 20 名复发/难治性 ALK 阳性神经母细胞瘤患者接受了推荐的 II 期剂量 280 mg/m 2 /剂量的克唑替尼治疗。Simon 两阶段设计用于评估克唑替尼单药治疗的抗肿瘤活性。反应评估在第 1、3、5、7 个周期后进行，然后每 3 个周期进行一次。ALK 状态和反应的相关性是该研究的次要目的。

　　结果： 神经母细胞瘤患者的客观缓解率为 15% [95% 置信区间 (CI)：3.3%-34.3%]：2 例部分缓解，1 例完全缓解。所有三名患者都有体细胞 ALK Arg1275Gln 突变，这是在神经母细胞瘤中观察到的最常见的 ALK 热点突变，也是唯一预测对克唑替尼抑制 ALK 敏感的突变。两名患者病情长期稳定(分别为 10 和 13 个周期);两者都带有 ALK Arg1275Gln 突变。三名 ALK Phe1174Leu 突变患者在治疗的第 1 个周期期间进展，一名 ALK Phe1174Val 患者在疾病进展前接受了三个周期。两名ALK扩增患者无反应。最常见的不良事件是中性粒细胞计数减少。

　　结论： 尽管在该试验中看到的活性有限，但我们得出结论，这更有可能是由于无法达到克服竞争性 ATP 亲和力所需的更高浓度的克唑替尼。