ROS1融合阳性肺癌 对克唑替尼和劳拉替尼耐药机制谱

　　目的： 目前针对晚期、ROS 原癌基因 1、受体酪氨酸激酶融合 ( ROS1 ) 阳性 (ROS1 + ) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准初始治疗是克唑替尼或恩曲替尼。劳拉替尼是下一代间变性淋巴瘤激酶/ROS1 抑制剂，最近在 ROS1 + NSCLC 中证明了疗效，包括在克唑替尼预处理的患者中。然而，对 ROS1 +疾病中劳拉替尼耐药的机制仍然知之甚少。在这里，我们评估了对克唑替尼和劳拉替尼的耐药机制。

　　实验设计： 通过基因测序分析 来自接受克唑替尼或劳拉替尼治疗进展的ROS1 + NSCLC患者的活检。

　　结果： 从 55 名患者中，评估了 47 名克唑替尼后和 32 名劳拉替尼后活检。在不同时间点分析的 42 份克唑替尼后和 28 份劳拉替尼后活检中，分别在 38% 和 46% 中发现了ROS1突变。在大约三分之一的病例中，ROS1 G2032R 是最常见的突变。其他ROS1突变包括克唑替尼后的 D2033N (2.4%) 和 S1986F (2.4%) 和 L2086F (3.6%)、G2032R/L2086F (3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F (3.1986F) 和 S.1986F (3.1960F) ) 劳拉替尼后。结构建模预测 ROS1 L2086F对劳拉替尼、克唑替尼和恩曲替尼造成空间干扰，而它可能容纳卡博替尼。在 Ba/F3 模型中，ROS1 L2086F、ROS1 G2032R/L2086F和 ROS1 S1986F/G2032R/L2086F对劳拉替尼难治，但对卡博替尼敏感。一名在克唑替尼和劳拉替尼和ROS1 L2086F上出现疾病进展的患者接受了近 11 个月的卡博替尼治疗，疾病得到控制。在耐劳拉替尼的活检中，我们还发现了MET扩增 (4%)、KRAS G12C (4%)、KRAS扩增 (4%)、NRAS突变 (4%) 和MAP2K1突变 (4%)。

　　结论： 在超过三分之一的病例中，ROS1突变介导了对克唑替尼和劳拉替尼的耐药性，强调了开发具有抗这些突变效力的下一代 ROS1 抑制剂(包括 G2032R 和 L2086F)的重要性。需要继续努力阐明 ROS1 独立的耐药机制。