克唑替尼和舒尼替尼通过 ROS 和 Nrf2 信号通路诱导 L02 细胞的肝毒性和线粒体凋亡

　　克唑替尼和舒尼替尼引起的肝毒性引起了相当大的关注，但其潜在机制需要进一步研究。此外，用于减少克唑替尼和舒尼替尼引起的肝损伤的治疗策略有限。

　　本研究调查了克唑替尼和舒尼替尼诱导肝毒性的机制以及通过 ROS 和 Nrf2 信号传导的潜在缓解作用。首先，克唑替尼和舒尼替尼降低了人肝细胞(L02 细胞)的细胞活力，并在小鼠中引发了剧烈的肝损伤。随后，我们发现克唑替尼和舒尼替尼在体内激活氧化应激反应(降低GPx和SOD水平，增加MDA含量). 克唑替尼和舒尼替尼还以剂量依赖性方式刺激 L02 细胞中的肝细胞线粒体凋亡和坏死。

　　体内研究进一步证实，克唑替尼和舒尼替尼可降低线粒体膜电位并激活凋亡相关蛋白(cleaved-PARP、cleaved caspase3、细胞色素 c、Bcl2 和 Bax)。此外，机理研究表明，克唑替尼和舒尼替尼积累了 ROS 并抑制了 Nrf2 信号传导，并且 ROS 清除剂 NAC 和 Nrf2 激动剂 tBHQ 在克唑替尼和舒尼替尼诱导的 L02 细胞肝毒性期间减轻了细胞损伤的程度和线粒体凋亡。

　　总的来说，这些发现表明 NAC 和 tBHQ 通过调节氧化应激在克唑替尼和舒尼替尼诱导的线粒体凋亡中起关键作用。