MCIR1：患者衍生的套细胞淋巴瘤系，用于发现依鲁替尼耐药性的新疗法

　　背景：尽管依鲁替尼在淋巴瘤治疗中取得了前所未有的成功，但由于获得性 BTK 或 PLCγ2 突变导致的依鲁替尼耐药已成为一个新的临床问题。然而，并非所有耐药性都是由这些突变介导的，而且由于缺乏能够真正概括这种临床情况的研究工具，人们对这些机制知之甚少。

　　方法：我们建立了一种新的患者来源的依鲁替尼耐药套细胞淋巴瘤 (MCL) 系，命名为 MCIR1。使用免疫学、分子学和细胞遗传学方法，我们全面表征了 MCIR1，并进一步证明了其在耐药机制和治疗方法研究中的效用，以克服这种耐药性。

　　结果：我们表明 MCIR1 是真正的依鲁替尼抗性 MCL 细胞系，具有正常的 BTK-/PLCγ2 但依鲁替尼抗性 ERK1/2 和 AKT1 信号传导。RNA-Seq 分析揭示了一个强大的非规范 NFkB 信号，它驱动了依鲁替尼耐药。我们还展示了基于 MCIR1 的细胞和小鼠模型在发​​现克服 BTK 抑制剂耐药性的新疗法方面的潜在效用。

　　结论：我们已经建立了第一个患者来源的伊布替尼耐药 MCL 细胞系 MCIR1，它缺乏 BTK 或 PLCγ2 突变，但表现出过度活跃的非经典 NFkB 通路。我们进一步证明了它在发现和验证新药以克服这种耐药性方面的效用。