BET 抑制增强了低剂量维奈托克在急性髓系白血病中的抗白血病活性

　　目的：BCL2 抑制剂维奈托克改变了急性髓系白血病 (AML) 的临床护理。然而，部分患者没有反应或最终获得耐药性。维奈托克为基础的方案可导致一些患者严重的骨髓抑制。溴结构域和末端抑制剂 (BETi) 是 AML 的潜在治疗方法，作为关键 AML 癌基因的调节剂。我们测试了新型 BET 抑制剂 INCB054329 的功效，及其与维奈托克的协同作用，以在不诱导造血毒性的情况下减少 AML。

　　实验设计：INCB054329 的功效通过处理后 AML 细胞系中细胞周期和细胞凋亡的变化进行评估。通过 MV-4-11 细胞系衍生的异种移植物中的肿瘤减少来评估体内功效。精确运行和测序 (PRO-seq) 评估了 INCB054329 的效果。在体外和体内的细胞系和患者样本中评估了低剂量 BETi 和 维奈托克之间的协同作用，而在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中评估了疗效和毒性。

　　结果：INCB054329 在 AML 细胞系中诱导剂量依赖性细胞凋亡和静止。PRO-seq 分析评估了 INCB054329 对转录的影响，并证实了关键癌基因MYC和BCL2以及参与细胞周期和代谢的基因的转录延长减少。BETi 和维奈托克的组合导致细胞系和患者样本中细胞活力降低。INCB054329 和 维奈托克在细胞系和 PDX 模型中的低剂量组合减少了 AML 负担，无论对单一疗法的敏感性如何，而不会产生毒性。

　　结论：我们的研究结果表明，维奈托克和 BETi 的低剂量组合对 AML 患者可能比单一疗法更有效，可能提供更长、更耐受的给药方案。