奥希替尼治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的效果如何？

　　三代奥希替尼一线适应证获批上市病成功纳入医保，阿美替尼一线数据也在ASCO上曝光。但奥希替尼仍是目前唯一有一线适应症的3代EGFR-TKI.

　　2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国NMPA正式批准奥希替尼用于EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的NSCLC一线治疗。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药(80mg PO QD,n=279)或标准EGFR-TKIs治疗(SoC,包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD,n=277)一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险!关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组(即对照组中1/3数据是一代/二代耐药后序贯奥希替尼的数据)，但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS,延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义(HR=0.799，P=0.0462)!两组3年生存率为54% vs 44%。

这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破!也表明1/2代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。

　　2021年ASCO大会上也公布了阿美替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC的AENEAS的初步数据。在PFS上，阿美替尼组中位PFS为 19.3 个月(vs 9.9 个月，HR 0.46，P < 0.0001) ，FLAURA研究中的奥希替尼组为18.9个月(vs 10.2个月，HR 0.46，P < 0.0001) 。

两组在主要研究终点PFS的数值上只相差0.4个月，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。

　　同样作为三代EGFR-TKI,很多患者会对二者疗效进行比较。但是由于两个研究不是头对头研究，患者基线数据不一，因此无法直接比较。比如纳入FLAURA 研究中国亚组分析的136例患者，奥希替尼治疗组(n=71例)的中位年龄60岁，女性占比61%;无吸烟史占比75%，WHO体力状况评分1的占比90%;脑转移/胸外脏器转移分别占比24%和35%。

AENEAS研究中阿美替尼治疗组纳入214例患者。在患者基线方面，阿美替尼组中位年龄59岁，女性占比62.6%;无吸烟史占比72.9%，脑转移患者占比26.2%，这几点基线特征与 FLAURA研究中国队列中奥希替尼组接近。

　　不过，阿美替尼组ECOG评分1的占比为74.8%，而对应的奥希替尼为90%，AENEAS 研究中阿美替尼治疗的患者体能状况更好;阿美替尼组19del突变患者占比65.4%，奥希替尼组为51%，而以往研究显示，一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效，总体来看，19 del突变患者的PFS和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者,阿美替尼组19del突变患者占比更高。所以说单纯看PFS数据无法对比二者孰优孰劣。

　　除了PFS,长生存是患者追求的终极目标，AENEAS研究与FLAURA研究均将OS作为次要研究终点。遗憾的是，在本次ASCO年会中，阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者的OS数据还未成熟，FLAURA研究奥希替尼组25%成熟度时，OS HR=0.63,P=0.007;而AENEAS研究阿美替尼组29%成熟度时，OS HR=0.82，P=0.28.因此阿美替尼一线治疗的PFS获益是否可以转变成OS的获益还未可知。

而奥希替尼则是首个且目前唯一(截至撰稿时间2021年6月24日)证实OS显著高于一代TKI的三代药物。