艾曲波帕/艾曲博帕(ELTROMBOPAG)治疗复发难治性SAA效果如何？

　　艾曲波帕(Eltrombopag)，一种TPO受体激动剂，被批准用于IST治疗效果不佳的SAA患者。此项批准基于艾曲波帕单药治疗难治性SAA达到40%-50%至少大于一系血象恢复的有效率。随后研究发现艾曲波帕联合标准IST(马ATG+环孢素)治疗初诊SAA也获得良好效果，联合治疗总体有效率(ORR)可达90%，完全缓解率(CR)可达40%。系列实验室研究已证实艾曲波帕通过刺激造血干细胞增殖、免疫调节、诱导免疫耐受及去铁等机制促进各系造血恢复。

　　在艾曲波帕批准用于治疗难治性SAA患者的试验(以下简称试验1)中，艾曲波帕的用法为起始50mg/d,每2周增加25mg,直至最大量150mg,疗效评估终点设定为12-16周，无效患者停用，有效患者继续服用。研究结果提示艾曲波帕药物不良反应轻微，在设定的评估终点多数患者未达疗效标准，但继续服用艾曲波帕可获进一步疗效。研究者因此推断增加艾曲波帕用量及疗程可能进一步提高难治性SAA疗效。在此基础上艾曲波帕治疗难治性SAA患者的优化试验(以下简称试验2)得以开展并获得结果。

　　试验2纳入难治性SAA患者，艾曲波帕用法为150mg/d(6-11岁75mg/d,2-5岁2.5mg/kg/d)口服至6个月。最终，试验2纳入40名患者，治疗过程中无任何既往未知的可能与艾曲波帕相关的不良反应发生。20(50%)例患者在24周获得血液学反应。

虽然试验2疗效大于试验1(44%)，但未达到试验2期待的增加20%的有效率。5(25%)名患者在12周未获疗效，但在24周获得疗效;12周有效患者多数为单系血液学反应(65%)，24周有效患者变为双系(45%)或三系(35%)血液学反应;此外，试验2中性粒细胞绝对值及网织红细胞绝对值升高也比试验1显著;以上提示增加艾曲波帕剂量及疗程提高了难治性SAA血象恢复速度及获得了更多的疗效。

18例或最佳反应的患者中，13(72%)例停用艾曲波帕;5例停药后出现复发，但恢复用药均达到二次反应。

　　克隆演变方面(定义为新发染色体异常或MDS/AML)，试验2中18%的患者出现克隆演变，发生率与试验1相似。两个试验共83例患者有16(18%)例出现新发染色体异常(15例)或MDS/AML(1例)。7例染色体异常患者均为7号染色体部分或完全缺失(文献报道为预后不佳核型)，7例中6例为艾曲波帕无效患者。

值得注意的是，7例染色体异常患者有6例染色体异常发生在艾曲波帕使用早期(12周)，仅1例发生在使用后期(24周);7例患者均有持续性7号染色体异常，包括4例停药后1月复查仍有7号染色体异常。9例染色体异常患者为非7号染色体异常(文献报道相比7号染色体异常预后良好)，6例染色体异常发生在艾曲波帕使用早期(12周)，3例发生在使用后期(24周);9例患者中有5例随后染色体恢复正常，3例在艾曲波帕停用后恢复正常，2例在继续使用艾曲波帕过程中恢复正常。

16例克隆演变患者除1例进展为MDS,其余患者随访均未进展为临床诊断的MDS/AML.