拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)治疗TRK融合阳性肺癌的疗效和安全性

　　被称为“钻石”靶点的NTRK基因融合，其发生概率像钻石一样少见，在一些癌种当中不足5%。NTRK,于1982年被Mariano Barbacid团队在一次原癌基因的筛选实验中被发现。当时这项研究表明，TPM3-NTRK1融合蛋白具有很强的细胞转化能力从而促进肿瘤细胞的生长。

1989年前后，研究人员陆续鉴定出TRK家族的三个成员TRKA、TRKB、TRKC这三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。随后，TRK家族蛋白在不同的肿瘤中又被鉴定出多种融合形式。

　　而目前，神经营养性酪氨酸激酶受体(NTRK)基因融合已被认定为多癌种(包括肺癌)的致癌驱动因子。一款针对携带NTRK基因融合的患者，有效率近乎达到80%的“神药”轰动世界，这款抗癌“神药”就是——拉罗替尼。拉罗替尼(Larotrectinib)是一种首创、高选择性、中枢神经系统(CNS)活性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，目前获批用于治疗成人和儿童TRK融合的癌症患者，在175例成人和儿童的多种非中枢神经系统癌症患者中的客观缓解率(ORR)为78%，中位无进展生存期(PFS)为36.8个月(McDermott et al,ESMO 2020)。

　　方法：研究纳入携带NTRK融合基因的肺癌患者，分别入组两项临床试验(NCT02576431和NCT02122913)进行分析。拉罗替尼 100 mg PO BID连续28天给药直至出现疾病进展、退出或不可接受的毒性。研究者根据RECIST v1.1评估疾病缓解情况。

　　结果：截至2020年7月20日，共入组20例TRK融合阳性肺癌患者(19例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌)。中位年龄为48.5岁(范围25.0-76.0岁)。基因融合类型涉及NTRK1(n=16;80%)或NTRK3(n=4;20%)。入组患者既往接受过大量治疗，中位全身治疗次数为3次(范围0-6次)。

在15例可评价患者中，确认的ORR为73%(95%CI 45-92)：1例完全缓解、10例部分缓解(PR)、3例疾病稳定(SD)和1例疾病进展(PD)。中位至缓解时间为1.8个月。在8例基线可测量和不可测量CNS转移的可评价患者中，ORR为63%(95%CI 25-91)：5例PR、2例SD和1例PD.在所有可评价患者中，12个月缓解持续时间和无进展生存率分别为81%和65%。

中位随访16.2个月时，中位总生存期为40.7个月(95%CI 17.2至无法估计)。治疗持续时间范围为0.03+至51.55+个月。不良事件(AE)主要为1-2级。16例患者报告治疗相关AE,其中2例发生3级事件(肌痛、超敏反应、体重增加)。

无受试者因AE而终止治疗。