AML 微环境催化对吉列替尼（Gilteritinib）耐药的逐步演变

       我们的研究详细介绍了突变型急性髓系白血病(AML)中吉列替尼耐药性的逐步演变。早期抵抗是由保护残留白血病细胞的骨髓微环境介导的。随着时间的推移，白血病细胞进化出内在的抵抗机制或晚期抵抗机制。

       我们通过整合全外显子组测序、CRISPR-Cas9、代谢组学、蛋白质组学和药理学方法，从机制上定义了早期和晚期耐药性。早期抗性细胞经历代谢重编程，生长更慢，并且依赖于极光激酶 BFLT3NRAS 的(AURKB)。晚期抗性细胞的特征在于预先存在的突变亚克隆的扩增和持续的代谢重编程。

       我们的模型密切反映了接受吉列替尼治疗的 AML 患者的时间和突变。AURKB 的药理学抑制使来自吉列替尼治疗的 AML 患者的早期耐药细胞培养物和原代白血病细胞重新敏感。这些发现支持在预先存在的耐药突变发生扩大之前，使用 AURKB 抑制剂和吉列替尼靶向早期耐药 AML 细胞的组合策略。