GAB1 抑制剂有望成为慢性淋巴细胞白血病的治疗选择

       临床前研究表明，GAB1 抑制剂可能对慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 有效，尤其是与依鲁替尼联合使用时。该研究结果最近发表在血液杂志上。研究人员发现 GAB1 抑制剂可以诱导 CLL 细胞凋亡并损害 CLL 细胞迁移。

       为了更好地了解 CLL 细胞迁移，研究人员评估了 2 个细胞亚群 - CXCR4^亮CD5^暗，代表在返回免疫位之前在外周血中循环较长时间的细胞，以及 CXCR4^暗CD5^亮，代表具有最近退出微环境。

        实验表明，准备迁移回免疫壁龛的细胞中 GAB1 水平较高。这种 GAB1 积累是由基于 FoxO1 的转录 GAB1 激活介导的。准备迁移到免疫壁龛的细胞中较高水平的 GAB1 和 FoxO1 有助于“强直”AKT 磷酸化。当 MEC1 细胞暴露于依鲁替尼时，还观察到 FoxO1 和 GAB1 的积累。

       GAB1 抑制剂（GAB1-001 和 GAB1-004）损害 CLL 细胞迁移并诱导 CLL 细胞凋亡。当 CLL 细胞暴露于 GAB1 抑制剂和依鲁替尼组合时，细胞凋亡显着高于单独使用任何一种药物时 ( P < .001)。

       研究人员总结道：“我们已经证明，GAB1 可以通过单独的新型 GAB1 抑制剂或与 BTK 抑制剂联合使用来治疗靶向。” “GAB1 抑制剂诱导 CLL 细胞凋亡，损害细胞迁移，抑制‘强直’或 BCR 诱导的 AKT 磷酸化，并在依鲁替尼治疗期间阻断代偿性 AKT 活性。”