洛拉替尼/劳拉替尼(LORBRENA)的特有副作用和处置方法

　　与其它ALK-TKIs相比，洛拉替尼(Lorlatinib,PF-06463922)主要有二类特有的不良反应，中枢神经系统影响和高脂血症。

　　中枢神经系统影响：ALK和TrkB受体酪氨酸激酶在大脑神经认知功能中有着重要作用。临床前动物实验结果显示，洛拉替尼可以穿透血脑屏障，在脑组织和脑脊液里达到很高的药物浓度。一项大鼠毒性实验中，洛拉替尼的剂量为60mg/kg每天，持续14天时，观察到睡眠减少，异常步态和反应下降等中枢神经系统影响。而在洛拉替尼的剂量为30mg/kg每天，持续26天时，并没有观察到这些中枢神经系统影响。

　　临床试验中，54%的患者服用洛拉替尼时发生中枢神经系统影响，如癫痫发作、幻觉、认知功能影响、情绪改变(包括自杀意念)、语速改变、精神状态改变和睡眠影响等。中位发生时间为1.2个月(范围1天至1.7年之间)。由于发生中枢神经系统影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停药物，8%的患者减量。

情绪改变包括情感障碍、情绪易感性、攻击性、躁动、焦虑、抑郁、欣快、易怒，躁狂，情绪改变，情绪波动，人格改变，压力和自杀意念等。认知功能影响包括健忘症、认知障碍、痴呆、注意障碍、记忆障碍、精神损害、注意力下降、多动症、精神混乱、谵妄、方向障碍和阅读障碍等。

　　谵妄不是一种独立的疾病，而是由多种原因导致的临床综合征。引起谵妄的原因多种多样，可以是与癌症直接有关、与癌症导致的并发症相关，也可以与治疗及药物相关。谵妄也常称为急性精神错乱，典型特征是白天嗜睡、夜间兴奋、入睡困难，间断思维混乱及幻视，伴双上肢不自主运动。

睡眠觉醒周期异常和注意力不集中是谵妄症患者最常见的症状。临床绝大多数患者表现为急性兴奋型、运动过少型和混合型三种类型。急性兴奋型表现为大喊大叫、攻击冲动等不协调性兴奋，甚至冲动伤人、自伤等。运动过少型表现为运动减少甚至嗜睡、呆滞、少语，在床边摸索不停等。

混合型兼有急性兴奋型和运动过少型的表现。

　　处置方法：当发生1级中枢神经系统影响时，继续或暂停洛拉替尼，恢复正常后，重新服用原剂量或减量的洛拉替尼。当发生2级或3级中枢神经系统影响时，暂停洛拉替尼，恢复至1级或以下后，重新减量服用洛拉替尼。当发生4级中枢神经系统影响时，永久停用洛拉替尼。

　　对于严重谵妄患者给予精神药物治疗。为避免药物加深意识障碍，应尽量给予小剂量的短期治疗。抗精神病药如氟哌啶醇，因其嗜睡、低血压等副作用较轻，可首先考虑。其他新型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、喹硫平也可以考虑使用。但所有的镇静类药物包括苯二氮革类药物，都宜慎用。因为这类药物会加重意识障碍，甚至是抑制呼吸，并加重认知损害。