劳拉替尼(LORLATINIB)为何会被定义为第三代ALK抑制剂？

　　填补临床尚未满足的医疗需求也是新药研发的一个重要动力，而第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)正是为未满足的医疗需求而生。那为何劳拉替尼能被称为第三代ALK抑制剂呢?这还要从ALK抑制剂的发展说起。ALK是一种受体酪氨酸激酶，与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。克唑替尼即是基于EML4-ALK靶点的发现应运而生。

　　克唑替尼彻底改变了携带ALK染色体重组的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对克唑替尼产生耐药性，并发生获得性耐药突变，在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效更是十分有限。

　　这种情况催生了对克唑替尼耐药的NSCLC的第二代ALK抑制剂的快速发展。最近几年，已经不断涌现出多个疗效好、毒性低的第二代ALK抑制剂：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。然而，抗肿瘤领域激酶抑制剂的坎坷命运总是惊人的相似，那就是耐药性的产生使其失去有效性。

　　最初，几个第二代ALK抑制剂对发生中枢神经系统转移的克唑替尼耐药的患者显示了治疗活性，不过顽固的肿瘤很快就对这些新抑制剂产生了耐药性。

　　面对克唑替尼及第二代ALK抑制剂的耐药，以及耐药后的无药可用，辉瑞的科学家们开始研发第三代ALK抑制剂，即可用于对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者仍有疗效的药物。辉瑞研发出的第三代ALK抑制剂即是Lorlatinib。