将沃利替尼添加到奥希替尼对某些预先治疗的肺癌患者有益

　　将研究性 MET 抑制剂 savolitinib 添加到 EGFR 抑制剂奥希替尼 (Tagrisso) 中，在 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中产生了临床反应，这些患者通过 MET 基因扩增对先前的 EGFR 靶向治疗产生了耐药性，根据在 3 月 29 日至 4 月 3 日举行的  AACR 年会上公布的 Ib 期临床试验 TATTON 的两个扩展队列的中期结果。

　　“迄今为止，针对EGFR 突变肺癌患者的靶向治疗仅由各种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的单一疗法组成，尽管 10 多年来我们已经知道，部分 EGF​​R TKI 耐药是由激活MET 旁路途径，” Lecia V. Sequist 医学博士、公共卫生硕士、胸外科肿瘤学家和马萨诸塞州总医院癌症中心早期癌症检测创新中心主任说。

　　先前的研究表明，MET 扩增是一种旁路途径，在第一代或第二代 EGFR TKI治疗后疾病进展的患者中，约有 5% 至 10%，在第三代 EGFR TKI治疗后疾病进展的患者中，这一比例约为 25%。一代 EGFR TKI，Sequist 解释说。

　　Sequist 说，先前的 EGFR 和 MET 靶向治疗组合的临床试验并不成功，部分原因是所研究的药物组合，主要是因为没有根据适当的生物标志物选择患者。“在 TATTON 试验中，使用了对 EGFR 和 MET 具有更高特异性的新型 TKI，并且 EGFR 突变的 NSCLC 患者需要有记录的 MET 驱动的耐药性，”她补充道。

　　这里展示了来自两个不同扩展队列的中期结果。在第一个队列中，奥希替尼和 savolitinib 的组合在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后由 MET 扩增驱动的获得性耐药的 EGFR 突变肺癌患者中进行了测试;这些患者的肿瘤对 T790M 突变也是阴性的。在第二个队列中，在用奥希替尼或其他实验性第三代 EGFR TKI 治疗后，由 MET 扩增驱动的获得性耐药的 EGFR 突变肺癌患者测试了相同的组合。

　　“来自 TATTON 试验的数据首次证明了在 EGFR 突变型 NSCLC 和 MET 驱动的获得性耐药患者中添加 MET 抑制剂的益处，”Sequist 说。“该研究表明，联合靶向治疗对化疗是目前主要治疗选择的患者群体具有疗效。

　　“这一发现说明了在靶向治疗研究中仔细选择患者的价值，”Sequist 说，“这些具有临床意义的反应也表明，随着不同异质耐药克隆的出现，它们反过来可以通过定制治疗得到控制。 ”

　　在之前接受过第一代或第二代 EGFR TKI 治疗的 46 名患者队列中，奥希替尼联合 savolitinib 治疗的客观缓解率 (ORR) 为 52%，部分缓解率为 24。中位缓解持续时间 (DOR) 为 7.1 个月。

　　在之前接受过第三代 EGFR TKI 治疗的 48 名患者队列中，奥希替尼联合 savolitinib 治疗的 ORR 为 28%，有 12 名部分缓解。中位 DOR 为 9.7 个月。

　　“总体而言，该方案是可以忍受的，尽管与单独使用奥希替尼相比，奥希替尼和 savolitinib 的组合增加了毒性，我们看到一些患者因毒性而停止治疗，”Sequist 说。最常见的不良事件是恶心、腹泻以及白细胞和血小板数量减少。

　　一名患有脑转移的患者在开始联合治疗几天后死于肾衰竭。Sequist 说，治疗研究人员认为，很难就与研究药物的关系评估这种严重的不良事件。“我们对奥希替尼-savolitinib 组合的不良事件概况以及如何管理不良事件的理解正在提高，”她补充道。

　　自 TATTON 试验开始以来，奥希替尼被批准用于 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗。正因为如此，试验中只有一部分患者之前接受过一线奥希替尼治疗并出现了 MET 驱动的耐药性。“新开启的 II 期 SAVANNAH 研究将进一步探索奥希替尼加 savolitinib 联合治疗奥希替尼治疗进展且 MET 阳性的患者，”Sequist 说。

　　Sequist 指出，这些是早期试验，结果需要在更大的试验中得到证实。