Ganetespib 显示出对抗 ALK 阳性肺癌的效力并克服了克唑替尼耐药性

　　一种间接损害包括间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 在内的几种癌症驱动蛋白功能的药物可能是治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的有效新疗法。

　　根据美国癌症研究协会期刊Cancer Discovery发表的数据，这种药物 ganetespib 也可能对治疗对 FDA 批准的唯一一种针对该疾病的靶向疗法克唑替尼产生耐药性的患者有效。

　　“肺癌是导致死亡的主要原因，不再被认为是一种单一的疾病，而是一组疾病，每种疾病都有不同的遗传特征，”癌症副主任 David Proia 博士说Synta Pharmaceuticals Corporation 的生物学，该公司资助了这项研究。“这一认识为设计适合患者肿瘤特定生物学特征的新疗法铺平了道路。

　　“例如，由 ALK 蛋白改变引起的肺癌患者通常对克唑替尼反应良好，克唑替尼阻断了修饰的 ALK 的活性，从而杀死了癌细胞，”Proia 说。“然而，与许多抗癌药物的情况一样，大多数接受克唑替尼治疗的患者最终都会对这种药物产生耐药性。”

　　Proia 及其同事研究了 ganetespib 作为 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的替代疗法。Ganetespib 靶向热休克蛋白90 (Hsp90)，它是许多不同蛋白质(包括 ALK)的伴侣，以确保正常运作。当 Hsp90 被阻断时，ALK 就不能再正常工作并被细胞破坏。一旦失去 ALK，癌细胞就会死亡，肿瘤就会缩小。

　　Ganetespib 对培养的 ALK 阳性 NSCLC 细胞系的效力是克唑替尼的 30 倍，导致 ALK蛋白表达完全丧失。此外，该药物对已对克唑替尼的作用产生耐药性的 ALK 阳性肺癌细胞系具有活性。

　　然后，研究人员在异种移植人类 ALK 阳性 NSCLC癌细胞的小鼠中比较了 ganetespib 和克唑替尼。与克唑替尼相比，Ganetespib 显示出更大的抗肿瘤活性和延长的动物存活时间。研究还表明，ganetespib 在 ALK 驱动的 NSCLC 患者中具有有意义的活性，该患者对克唑替尼治疗有反应，然后进展。

　　“Ganetespib 疗法代表了一种新的选择，可以用直接 ALK 抑制剂依次治疗 ALK 依赖性肺癌和/或治疗直接 ALK 抑制剂治疗后复发的患者，”Proia 说。