劳拉替尼的结构成分对药代动力学作用

　　在这篇综述中，我们讨论劳拉替尼的结构药效动力学和对药代动力学，并将其与其他ALK抑制剂的特征进行了比较。此外，总结了劳拉替尼的临床试验并讨论了ALK重排NSCLC患者的治疗前景.劳拉替尼是一种小分子大环ALK-TKI，分子式为C21H19 FN6O2，化学结构–7-氨基-12-氟-2，10,16-三甲基-15-氧代--四氢-2H-8,4-吡唑并[4,3-小时] -苯并二氮杂二氮杂环酮-十一碳烯-3-甲腈。

它是ATP竞争性重组ALK和ROS1激酶的抑制剂，导致细胞质中ALK酪氨酸激酶失活。氯雷替尼的大环化合物是其与其他ALK抑制剂的主要结构差异。克唑替尼是使用克唑替尼开发的劳拉替尼，它采用基于结构的药物设计方法来克服ALK突变体耐药性和高P-gp外排。

在开发过程中，大环结构与改善的代谢稳定性和低代谢倾向相关。与无环类似物相比，P-gp外排。在生化分析中，劳拉替尼对野生型ALK的平均Ki小于0.07 nM。此外，劳拉替尼针对耐克唑替尼的突变体的平均Ki值低。

劳拉替尼
　　
　　在劳拉替尼与克唑替尼，色瑞替尼和阿来替尼进行的细胞生存力分析中，劳拉替尼被证明是最有效的抗野生型ALK抑制剂，以及TKI耐药性ALK突变体，包括G1202R，赋予第一代和第二代耐药此外，劳拉替尼，克唑替尼，色瑞替尼和阿来替尼对G1202R突变型BaF3细胞增殖的平均抑制浓度50值分别为80、560、309和595 nM，这表明只有劳拉替尼才能抑制ALK。
　　
　　劳拉替尼具有口服生物利用度，每天一次重复给药10-200 mg后，达到最大血浆浓度的时间为1-2小时。劳拉替尼在10、50、75、100和200 mg剂量下的消除半衰期为19.0至28.8小时。体外和体内代谢产物测定结果表明，洛拉替尼可能改变其他共同给药药物的药代动力学通过CYP / CYP450（CYP）途径消除。因此，在一项III期试验中，在首次使用lorlatinib之前的12天之内不允许同时使用CYP3A抑制剂。

因此，辉瑞开发了下一代ALK抑制剂，例如布加替尼（AP26113）和劳拉替尼（PF-06463922），以抑制抗性ALK突变体并穿透BBB。劳拉替尼由辉瑞公司开发，以特异性抑制TKI耐药性 具有最佳脑部穿透力的ALK突变体。一种针对ALK以及ROS1的新型口服ATP竞争性大环TKI，劳拉替尼于2017年4月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性治疗称号。

根据第18号报告提供的数据 在2017年10月的世界肺癌大会（WCLC）上，先前曾接受过ALK抑制剂的ALK阳性患者的全身和颅内总缓解率（ORR）分别高达62.4％和54.9％30。 由于其对全身和颅内病变的抗肿瘤功效而备受关注。