在非胰腺来源的晚期 G1-G2 NET 患者中，醋酸奥曲肽联合阿西替尼与醋酸奥曲肽联合安慰剂的 II/III 期随机双盲研究

　　背景：血管生成在 NET 的发展和进展中起着重要作用。阿昔替尼是一种有效的选择性 VEGFR-1,2,3 抑制剂，经证实对多种血管依赖性实体瘤具有活性。这项随机、双盲 II/III 期研究的目的是评估阿西替尼对晚期 G1-2 胰腺外 NET 患者的疗效。

　　方法：符合条件的患者随机 (1:1) 接受奥曲肽 LAR(30 毫克肌肉注射，每 4 周一次)和阿昔替尼(5 毫克 BID)或安慰剂 BID，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。按从诊断到进入研究的时间(> 或 < 12m)、原发肿瘤部位(GI 道与非 GI)和 Ki-67 指数(< 5% 与 > 5%)对 Ptes 进行分层。允许先前使用 SSA、IFN 和最多 2 线全身治疗，但不允许先前使用 VEGF 或 VEGFR 靶向药物。需要在进入研究前 12 个月内出现临床和/或放射学疾病进展。主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期 (OS)、进展时间、总反应率 (ORR)、反应持续时间、生化反应和安全性。

　　结果：256 名患者被随机分配(II 期部分 106 人，III 期部分另外 150 名患者)，126 名患者接受阿西替尼治疗，130 名患者接受安慰剂治疗。研究人群的主要特征是：中位年龄 61 岁(范围：21-85)，52% 男性，PS 0-1(64-35%)，G1-2(29%-71%)，原发肿瘤部位GI (40%)-肺 (17%)-其他 (32%)。之前的治疗包括：SSA (46%)、依维莫司 (13%)、化疗 (13%)、TACE (5%) 和 PRRT (2%)。阿昔替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的 ORR 显着更高(17.5% 对 3.8%，p = 0.0004)。每个研究者评估的 PFS 也有利于阿西替尼与安慰剂治疗的患者，尽管差异没有达到统计学显着性(中位 PFS 分别为 17.2 和 12.3 个月，HR 0.816，p = 0.169)。与安慰剂组相比，阿西替尼组中 3-4 级治疗相关 AE 的发生频率更高(52% 对 13.8%)，包括高血压(21% 对 6%)、心脏疾病(3.2% 对 0.7%)、腹泻(13% 对 1.5%)、虚弱(9% 对 3%)和恶心和呕吐(2​​% 对 0.7%)。有 3 例治疗相关死亡，阿西替尼组 1 例(心力衰竭)，安慰剂组 2 例(心肌梗塞和肝肾综合征)。

　　结论：尽管根据研究者的评估，该研究未能证明显着的 PFS 益处，但阿西替尼联合奥曲肽 LAR 在晚期 G1-2 胰腺外 NET 患者中显示出活性并具有可耐受的安全性。目前正在进行数据库清理和中央盲法放射学 PFS 评估。