SAF-189s 是一种有效的新一代 ROS1 抑制剂，对克唑替尼耐药的 ROS1 突变驱动的肿瘤具有活性

　　ROS1 融合激酶是一个有吸引力的抗肿瘤靶点。尽管具有显着的临床疗效，但众所周知的第一代 ROS1 抑制剂 (ROS1i) 克唑替尼由于 ROS1 激酶的继发性点突变不可避免地产生了获得性耐药。迫切需要新型 ROS1 可有效对抗导致继发性克唑替尼耐药的突变，尤其是 G2032R。

　　在本研究中，我们评估了新一代 ROS1/ALK 抑制剂 SAF-189s 对 ROS1 融合野生型和克唑替尼耐药突变体的抗肿瘤功效。我们表明 SAF-189s 有效抑制 ROS1 激酶及其已知的获得性临床抗性突变体，包括高度抗性的 G2032R 突变体。SAF-189s 显示亚纳摩尔到纳摩尔 IC50ROS1 野生型和突变型激酶活性的值以及与其他 288 种蛋白激酶测试的选择性相比。

　　SAF-189s 阻断细胞 ROS1 信号传导，进而有效抑制表达 ROS1 融合野生型和抗性突变体的 HCC78 细胞和 BaF3 细胞的细胞增殖。在携带 BaF3/CD74-ROS1 或 BaF3/CD74-ROS1G2032R 的裸鼠中在异种移植物中，口服 SAF-189s 剂量依赖性地抑制了 ROS1 野生型和 G2032R 突变驱动的肿瘤的生长。

　　在 SDC4-ROS1 融合 NSCLC 的患者来源异种移植模型中，口服 SAF-189s(每天 20 毫克/千克)诱导肿瘤消退并表现出显着的延长和持久疗效。此外，SAF-189s 比克唑替尼更有效，可与劳拉替尼相媲美，劳拉替尼是已知的针对 ROS1G2032R的最先进的ROS1i。

　　总的来说，这些结果表明 SAF-189s 具有治疗克唑替尼复发的 ROS1 融合 G2032R 突变患者的潜力。它现在正在一项多中心 II 期试验中招募克唑替尼复发和初始 ROS1 阳性 NSCLC 患者。