KRAS G12C 的景观、相关的基因组改变以及与免疫肿瘤学 (IO) 生物标志物的相互关系。

　　背景：索托拉西布已在特别携带KRASG12C突变的癌症患者 (pts) 中显示出有希望的活性。缓解率因肿瘤类型而异，这表明KRASG12C发病机制可能与癌症类型有关。

　　方法：我们回顾性分析了 79,004 名接受 Tempus xT 和 xF 下一代测序分析的各种癌症患者的去识别化记录。Fisher 精确检验用于分析癌症亚型和KRAS变异之间的关联。Logistic 回归用于研究KRASG12C与其他癌基因之间的共突变，以及KRAS变异与 IO 生物标志物之间的关联。错误发现率调整的 P 值 (FDRP) 用于多重测试。

　　结果：总共有 13,578 个(17.4%)肿瘤携带KRAS突变，其中 1,632 个为 G12C;750 个KRAS野生型 (WT) 肿瘤在后续测试中获得了KRAS突变，其中 79 个具有 G12C。所有癌症中最常见的KRAS变异是 G12D、G12V、G12C 和 G13D(见表)。KRAS变异的分布因癌症类型而异，其中 G12C 和 G12D 分别在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC) 中最为普遍。G12C 在 NSCLC (9%)、阑尾癌 (3.9%)、CRC (3.2%)、来源不明的肿瘤 (1.6%) 和胰腺癌 (1.3%) 中最为普遍。

　　与非 G12C 相比，G12C 在女性中更常见(56% 对 51%，FDRP= 0.0005)、吸烟者/既往吸烟者(85% 对 56%，FDRP< 0.0001)和 60 岁以上的患者(73% 对 63%，FDRP= 0.0006)。虽然没有 G12C 肿瘤表现出BRAFV600E共突变，但在 3.1% 的患者中观察到BRAF非 V600E共突变。与非 G12C(例如STK11(20.6% 对 6%)、KEAP1(15.4% 对 4.6%)、SMAD4(7.2% 对 19%)和PDGFRA( 5.8% 与 3%);FDRP< 0.0001)。然而，G12C 和癌基因共突变在 NSCLC 和 CRC 之间没有显着差异，除了KEAP1(FDR_P= 0.04)。与非 G12C 和 WT 相比，G12C 肿瘤与 TMB-High 和 PD-L1 过表达相关，但不太可能具有 MSI-H 状态(FDRP< 0.0001;表)。

　　结论：我们的数据表明，KRAS变异因癌症类型而显着不同。携带 KRASG12C 的肿瘤与高 TMB 和 PD-L1 过表达显着相关。KRASG12C突变似乎与吸烟状态有关。这些结果可能会指导未来的治疗策略。