非小细胞肺癌2021年最新治疗进展

　　美国肿瘤学网络弗吉尼亚癌症专家研究所所长、医学博士、FACP Alexander Spira 解释说，肺癌领域的进展全都与生物标志物有关。约翰霍普金斯医学院肿瘤学助理教授，在 2021 年虚拟社区肿瘤学联盟会议的一次会议上。

　　在美国，非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌的 80% 至 85%，大多数患者 (66%) 最初被诊断为晚期或转移性疾病。NSCLC 患者中最常见的驱动突变之一是 KRAS G12C，它是 KRAS 基因中特有的致癌驱动子集。

　　KRAS 一直是肺癌领域面临挑战的主要目标之一。Spira 解释说，KRAS 被描述为“不可成药的靶点”，这特别涉及 KRAS 在肺癌信号通路中的复杂程度。

　　最近的数据显示，与 KRAS G12C 驱动的 NSCLC 的二线治疗相关的大量未满足需求和不良结果。每年，全国约有 25,000 名新确诊的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者。

　　Spira 指出，多年来，KRAS 在该领域一直被明确称为“无法成药”;然而，这并不是因为研究人员缺乏尝试，因为已经对许多疗法的潜在益处进行了彻底评估。

　　“他们都失败了。所以这是一个非常令人沮丧的领域，”斯皮拉在会议期间说。“那么我们现在如何瞄准它?”

　　一种药物最近被 FDA 批准用于 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，这些患者既往接受过至少一种全身治疗，另一种药物已获得 FDA 的突破性治疗指定。

　　索托拉西(Lumakras;Amgen)在 2 月获得 FDA 优先审评后加速批准。 3阻碍下游信号效应。

　　FDA 批准索托拉西的决定是基于单臂、开放标签、多中心研究 CodeBreaK 100 。3在这项研究中，研究人员招募了 124 名 KRAS G12C 突变实体瘤患者，研究的主要终点设置为集中审查的客观缓解率 (ORR)。为了符合条件，患者需要接受与肿瘤类型和疾病分期一致的先前的全身抗癌治疗。

　　2 期试验的顶线结果表明，80% 的患者达到了疾病控制，包括 3 例完全缓解 (CR) 和 43 例部分缓解 (PR)。最佳 ORR 约为 2% CR、34% PR 和 40% 稳定疾病。

　　“在我们的许多患者中都看到了非常深刻的反应，”斯皮拉在会议期间说。“它有效，而且在我们的许多患者中效果很好。[请记住] 这些患者中的许多患者有多种治疗方法，这当然使您对肿瘤体积产生更深层次反应的可能性较小，因此结果非常令人印象深刻。”

　　推荐的索托拉西剂量为每天一次口服 960 mg，无论是否有食物。

　　CodeBreaK 100 试验中报告的最常见不良反应 (≥ 20%) 是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。根据 FDA，最常见的实验室异常(≥ 25%)是淋巴细胞减少、血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、丙氨酸转氨酶增加、钙减少、碱性磷酸酶增加、尿蛋白增加和钠减少。

　　据 Spira 称，今年可能获得 FDA 批准的类似药物是 adagrasib(MRTX849;Mirati Therapeutics, Inc)。1该药物于 6 月获得 FDA 的突破性治疗指定，用于潜在治疗先前全身治疗后携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者。

　　Adagrasib 专门设计为 KRAS G12C 的差异化选择性抑制剂，Spira 指出，这种药物的特异性甚至比索托拉西布还要高，因为它是一种非常有效的抑制剂，对 KRAS G12C 蛋白具有非常高的选择性。此外，索托拉西布的设计具有非常长的半衰期、口服生物利用度和组织分布。

　　新名称基于 1/1b/2 期 KRYSTAL-1 研究 。研究结果表明阿达格拉西产生持久反应和广泛的疾病控制，同时在整个给药间隔期间提供广泛的覆盖范围。

　　在 600 mg 每天两次给药的情况下，adagrasib 在 1/1b 期队列(n = 14)中的 ORR 为 43%，在 1/1b 和 2 期队列的合并人群中的 ORR 为 45%(n = 51) .1,5

　　此外，结果表明，1/1b 期队列的疾病控制率为 100%，1/1b 和 2 期队列的疾病控制率为 96%，分别有 57% 和 51% 的患者疾病稳定。此外，在 1/1b 期队列中，没有发生疾病进展，而在 1/1b 和 2 期队列中，有 2% 的患者发生了疾病进展。

　　“在这个阶段 1/1b 队列中几乎从未见过 [是] 100% 的疾病控制率，”斯皮拉在会议期间说。“我认为我以前从未在研究中看到过这种情况。在合并人口中，它确实下降到了 96%，但这里的数字相当惊人。”