达洛鲁胺加多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌寻求 FDA 和 EMA 批准

　　已分别向 FDA 和欧洲药品管理局提交了补充新药申请和 II 型变异申请，寻求 darolutamide (Nubeqa) 加多西他赛用于转移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC) 患者的批准。1

　　这些申请得到了 ARASENS 3 期试验 (NCT02799602) 的结果的支持，该试验表明，与多西他赛加 ADT 相比，在多西他赛和雄激素剥夺治疗 (ADT) 中加入 darolutamide 可降低 32.5% 的死亡风险(HR，0.68;95 % CI，0.57-0.80;P< .001)。2研究组和对照组的 4 年总生存率 (OS) 分别为 62.7%(95% CI，58.7%-66.7%)和 50.4%(95% CI，46.3%-54.6%)。

　　“对于患有 mHSPC 的男性，仍然非常需要可以延长 OS 并延缓进展为 CRPC 的新治疗方案，”拜耳制药部门执行委员会成员兼肿瘤学 SBU 负责人 Christine Roth 在新闻稿。“前列腺癌是拜耳关注的一个关键领域，美国和欧洲提交的 mHSPC [darolutamide] 代表了我们致力于开发支持前列腺癌不同阶段男性患者的治疗方法的一个重要里程碑。”

　　国际、双盲、安慰剂对照的 3 期试验招募了组织学或细胞学证实为 18 岁或以上、ECOG 体能状态为 0 或 1 且符合 ADT 和多西他赛的每位研究者的前列腺癌患者判断。

　　如果患者仅有区域淋巴结受累，或者如果他们在随机分组前超过 12 周接受了 ADT，则将他们排除在外。其他排除标准包括在随机分组前接受过雄激素受体通路抑制剂、化疗或免疫治疗，或在随机分组前 2 周内接受过放疗。

　　所有参与者均在随机分组前 12 周内接受 ADT 或睾丸切除术。他们还在每 21 天周期的第 1 天以 75 mg/m 2的剂量接受 6 个周期的多西紫杉醇，以及强的松或强的松龙，由研究人员自行决定给予;这是在他们进行随机化之前的 6 周内开始的。

　　共有 1306 名研究参与者以 1:1 的比例随机接受 darolutamide，每日两次，剂量为 600 mg(n = 651)或匹配的安慰剂(n = 655)。治疗一直持续到疾病进展、抗肿瘤治疗改变、无法耐受的毒性、患者或医生的决定、死亡或不依从。

　　分层因素包括转移阶段(仅非区域淋巴结转移与有或无淋巴结转移的骨转移与有或无淋巴结或骨转移的内脏转移)和碱性磷酸酶水平(低于正常上限(ULN)高于 ULN)。

　　试验的主要终点是 OS，关键的次要终点包括到去势抵抗性疾病的时间、到疼痛进展的时间、有症状的无骨骼事件生存期、到第一次有症状的骨骼事件的时间、到开始后续全身性抗肿瘤治疗的时间治疗、疾病相关身体症状恶化的时间、连续 7 天或更长时间开始阿片类药物治疗的时间以及安全性。

　　全分析集​​中共有 1305 名患者;其中 651 名患者在研究组，654 名患者在对照组。注意到人口统计学和基线特征在 2 个治疗组之间得到了很好的平衡。

　　跨臂研究参与者的中位年龄为 67 岁。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 (71%)，Gleason 评分为 8 或更高 (78.2%)。此外，所有参与者在基线时都有转移性疾病，其中 79.5% 有骨转移，17.5% 有内脏转移。大约 86% 的患者在诊断时患有转移性疾病。

　　发表在《新英格兰医学杂志》上的该试验的其他数据表明，darolutamide 与安慰剂相比可缩短去势抵抗性疾病的发展时间(HR，0.36;95% CI，0.30-0.42;P< .001)，疼痛进展时间(HR，0.79;95% CI，0.66-0.95;P= .01)，无症状骨骼事件生存期(HR，0.61;95% CI，0.52-0.72;P< .001)，时间第一次有症状的骨骼事件(HR，0.71;95% CI，0.54-0.94;P= .02)，以及开始后续全身性抗肿瘤治疗的时间(HR，0.39;95% CI，0.33-0.46;P< . 001)。

　　共有 1302 名患者组成了安全性分析集;本组 652 名患者接受 darolutamide 治疗，650 人接受安慰剂治疗。99.5% 的研究组和 98.9% 的对照组出现任何级别的不良反应 (AE);分别有 70.2% 和 67.5% 的患者经历了 3 级或更高级别的影响。此外，44.8% 的 darolutamide 组和 42.3% 的安慰剂组出现严重 AE。

　　在 darolutamide 组中，选择的 3 级或 4 级毒性包括中性粒细胞减少症 (33.7%)、发热性中性粒细胞减少症 (7.8%)、高血压 (6.4%)、贫血 (4.8%)、肺炎 (3.2%)、高血糖症 (2.8%) ，丙氨酸氨基转移酶水平升高(2.8%)，天冬氨酸氨基转移酶水平升高(2.6%)，体重增加(2.1%)。

　　毒性导致研究组 13.5% 和安慰剂组 10.6% 的患者永久停用 darolutamide 或安慰剂。此外，darolutamide 和安慰剂组中分别有 8.0% 和 10.3% 的人因毒性永久停用多西他赛。

　　拜耳表示，正在计划在全球范围内提交更多 mHSPC 申请。