在 EGFR+ NSCLC 的靶向药物中可以添加化疗吗？

　　发表在同一期《胸部肿瘤学杂志》上的两项专家分析得出了相反的结论，关于联合第一代内皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC) 的价值化疗或血管 EGF (VEGF) 单克隆抗体。一个确认单药 EGFR TKI 治疗，例如使用奥希替尼，作为目前一线晚期转移性 EGFR 阳性 mNSCLC 的治疗标准，另一个确认第一代 EGFR TKI 与化疗或 VEGF 单克隆联合治疗的明显益处抗体。

　　在支持 mNSCLC 联合治疗的分析中，医学博士 Sara Moore 和医学博士 Paul Wheatley-Price 写道，虽然EGFR TKI 的靶向治疗最初非常有效，但不可避免地会产生耐药性。

　　他们表示，最近的数据表明，联合策略可以延缓耐药性的发展并改善 mNSCLC 人群的预后。在某些情况下，将第一代 EGFR TKI 与化疗或 VEGF 单克隆抗体相结合，可以持续改善无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在 NEJ009 试验中，化疗(卡铂和培美曲塞，培美曲塞维持)联合吉非替尼与单独吉非替尼相比提高了缓解率(84% vs 67%;P< 0.001)，PFS(中位数，20.9 个月 vs 11.2 个月;P< .001)和 OS(中位数，50.9 个月 vs 38.8 个月;P= .021)。化疗组中不良事件的增加导致生活质量下降。

　　在印度进行的另一项相同组合的临床试验(由 Noronha 及其同事进行)发现联合治疗在缓解率(75% 对 63%)、PFS(中位数，16 个月对 8 个月)和 OS(未达到对 17个月)。3 级或更高级别的不良事件发生率更高(51% 对 25%)，但尚未报告生活质量。

　　虽然这两项试验都因缺乏标准的 T790M 耐药性测试和后续治疗线中奥希替尼的使用率低而受到批评，但 Moore 和 Wheatley-Price 指出：“即使使用一线奥希替尼单药治疗，患者仍可能“在后期治疗中暴露于化疗。因此，联合治疗不会使患者暴露于新的毒性，它只是改变他们在治疗过程中暴露于该毒性的时间。”

　　他们表示，在接受二线联合治疗的患者中持续下降强调了在一线环境中使用联合治疗的重要性。在一线奥希替尼单药治疗的 3 期 FLAURA 试验中，停用奥希替尼的患者中，未接受后续治疗的最常见原因是死亡(60% 继续接受进一步的全身治疗)。Moore 和 Wheatley-Price 写道，这凸显了预先使用最有效治疗方法的必要性。

　　在第一代 EGFR TKI 中加入单克隆抗体或 TKI 的 VEGF 靶向治疗的四项大型试验一致显示 PFS 有所改善。增加的毒性导致 20%-30% 的 VEGF 靶向治疗停止。

　　然而，在 RELAY 试验中，尽管毒性更大，但生活质量并未降低。总的来说，作者得出的结论是，尚未证明对生活质量的长期损害。正在进行的奥希替尼联合 VEGF 抑制研究包括贝伐单抗在先前未治疗的患者中进行的 1/2 期试验，显示 80% 的缓解率(中位 PFS，18.4 个月)且没有意外毒性。

　　自引入 EGFR TKI 以来，医学博士 Sophie Stock-Martineau 和医学博士 Frances A. Shepherd 在他们的分析中指出，研究人员的目标是通过将它们与其他药物结合来提高其疗效。作者回顾了关于添加化学疗法或免疫疗法以及针对主要耐药机制(如 MET)的药物的研究。然而，他们对同一 NEJ009 试验的审查侧重于 65.3%(EGFR TKI 加化疗)与 31.0%(单独吉非替尼)的 3 级不良事件发生率，以及在类似试验中 51% 与 25% 的 3 级不良事件发生率诺罗尼亚及其同事。

　　Stock-Martineau 和 Shepherd 的审查进一步发现，虽然在 EGFR TKI 中添加抗血管生成剂“轻度”延长 PFS，但尚未证明生存益处。增加的成本，不仅仅是毒性，比单独使用贝伐单抗进行 16 次治疗的成本高出 120,000 美元“远不能忽略不计”。添加到 EGFR TKI 中的免疫检查点抑制剂试验数据显示毒性增加且疗效有限。带有 EGFR TKI 的 EGFR 单克隆抗体试验显示没有 PFS 或 OS 益处，因此提前终止。同样，迄今为止的证据表明，除了 EGFR TKI 单药治疗加 MET 抑制剂所显示的益处之外，没有其他益处。

　　“在 EGFR TKI 中添加几乎所有的药物都会对患者产生更大的毒性，并给医疗保健系统带来重大的经济负担，”Stock-Martineau 和 Shepherd 总结道，并进一步观察到，鉴于它们的毒性增加，这些组合也可能会恶化生活质量。