FDA 批准阿达格拉西在先前治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 中的应用

　　FDA 已接受一项新药申请 (NDA)，用于使用 adagrasib (MRTX849) 治疗肿瘤具有KRASG12C 突变且先前至少接受过 1 次非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者全身治疗。1

　　该申请得到了 KRYSTAL-1 试验 (NCT03785249) 的第 2 期注册启用队列研究结果的支持。Topline 结果表明，在中位随访 9 个月时，当药物以每天两次 600 mg 的剂量给药时，患者达到 43% 的客观缓解率 (ORR) 和 80% 的疾病控制率，基于中央独立审查。2

　　值得注意的是，98.3% 的患者在接受化疗和免疫治疗后接受了阿达格拉西。事实证明，该药物的安全性和耐受性与之前报道的用于晚期 NSCLC 患者的情况一致。

　　根据《处方药用户收费法》，监管机构将在 2022 年 12 月 14 日之前决定申请。

　　“众所周知，KRAS突变难以靶向，并且在历史上治疗选择有限，”KRYSTAL-1 研究人员、Dana-Farber 癌症研究所 Lowe 胸部肿瘤学中心主任 Pasi A. Jänne 医学博士说在新闻稿中。“尤其是KRASG12C 生物标志物与较差的生存结果相关。FDA 对 adagrasib NDA 的审查标志着在为KRASG12C 突变 NSCLC患者提供新的、有针对性的选择方面取得了重要进展。”

　　KRYSTAL-1 试图招募多达 565 名携带KRASG12C 突变、患有不可切除或转移性疾病的实体瘤患者，这些患者没有可用的治愈性治疗或可用的标准护理选择。3

　　在研究的 1 期剂量递增阶段，阿达格拉西在 150 毫克、300 毫克、600 毫克和 1200 毫克的每日一次剂量以及 600 毫克的每日两次剂量下进行了评估，被确定为在研究的扩展阶段要探索的剂量。

　　第一阶段研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的第二阶段剂量。次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的 ORR、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　在研究的 1b 期剂量扩展和组合部分，阿达格拉西作为单一疗法在结直肠癌患者(n = 2)、实体瘤和脑转移患者、初治非小细胞肺癌患者、先前接受过 KRAS G12C 抑制剂的 NSCLC，在 NSCLC 患者中联合派姆单抗 (Keytruda)，在 NSCLC 患者中联合阿法替尼 (Gilotrif)，在 CRC 患者中联合西妥昔单抗 (n = 32)。

　　在研究的第 2 阶段部分，阿达格拉西作为单药疗法被探索用于一组 NSCLC 患者、一组 CRC 患者、一组实体瘤患者和一组初治KRASG12C患者–和STK11突变的 NSCLC。2 期试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准的 ORR，关键的次要终点是安全性。

　　在 2021 年 6 月 15 日的数据截止日期，该试验 1/1b 期部分的结果显示，在 19 名KRASG12C 突变的 NSCLC患者中，每天两次 600 mg 的阿达格拉西使用该药物实现的 ORR 为 58%。

　　中位随访时间为 17.3 个月，中位治疗时间为 9.5 个月，中位 DOR 为 12.6 个月。值得注意的是，64% 的患者仍在接受治疗，并继续对药物产生反应。阿达格拉西的中位 PFS 为 8.3 个月，这些患者的中位 OS 尚未达到。

　　“我们对 adagrasib 的 NDA 的接受是 Mirati 不断努力为KRASG12C 突变癌症患者推进创新、差异化治疗方案的重要一步，”医学博士、总裁、创始人和研究负责人 Charles Baum Mirati Therapeutics, Inc. 的开发，在新闻稿中补充道。“我们期待在 FDA 审查我们的申请期间与他们合作，并可能为 NSCLC 患者提供一种新的选择。”

　　支持 NDA 的队列的详细结果预计将在 2022 年上半年的医学会议上分享。

　　在确认性 3 期 KRYSTAL-12 试验 (NCT04685135) 中，正在探索阿达格拉西与多西他赛联合用于肿瘤具有KRASG12C 突变的晚期 NSCLC 患者。