CA-4948 在 R/R AML/MDS 中产生有希望的临床活性；在 R/R 实体瘤中读出 CI-8993 的初步结果

　　根据开发商 Curis 的新闻稿，1/2 期剂量递增研究 (NCT03328078) 的更新结果评估了复发/难治性急性髓性白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者中的 CA-4948，强调了对治疗的积极反应.此外，一项检查 CI-8993 的 1 期研究 (NCT04475523) 强调了在复发/难治性实体瘤患者群体中的有希望的安全性数据。

　　研究人员评估了 CA-4948 研究的初步结果，其中包括截至 2021 年 9 月 20 日登记的复发/难治性 AML/MDS 患者。患有U2AF1或SF3B1 的AML 患者用该药剂处理的剪接体突变经历了 40% (n = 2/5) 的完全缓解 (CR) 或部分血液学恢复的 CR。在 6 个月或更长时间内，两名患者均达到了最小残留疾病阴性。此外，3 名患者的肿瘤负荷显着且持续降低，原始细胞计数减少 50% 或更高。具有相同突变的 MDS 患者的总体反应率为 57% (n = 4/7)。一名患者在一个周期的治疗后需要进行干细胞移植。研究人员还观察到该人群中的肿瘤负荷减少，有 4 名患者的原始细胞计数减少了 50% 或更高。

　　此外，CI-8993 对复发性或难治性实体瘤患者的研究共治疗了 2 个剂量组中的 13 名患者：0.15 mg/kg 和 0.3 mg/kg。结果显示出有希望的疗效并且没有剂量限制性毒性。研究人员报告说，安全数据突出了管理细胞因子释放综合征预期发展的程序的有效性。此外，药效学研究结果可能会产生早期迹象，即使用 CI-8993 靶向 VISTA 可以激活许多抗癌机制。该研究目前正在招募接受 0.6 mg/kg 剂量水平治疗的患者。

　　Curis 希望在 2022 年上半年与 FDA 对话，以可能将 CA-4948 单药疗法推上快速注册的道路。

　　“这些数据继续建立在我们认为 CA-4948 令人信服的概况的基础上，显示其作为单一疗法在 [复发]/[难治] AML/MDS 患者的目标人群中的活性，对他们来说，之前的线Curis 总裁兼首席执行官 James Dentzer 在新闻稿中说。

　　CA-4948 是一种 IRAK4 激酶抑制剂，在 toll 样受体和 IL-1R 信号通路中发挥必要作用，这些通路在 AML 和 MDS 患者中通常失调。此外，该治疗旨在抑制 FLT3，这可能有助于在该患者群体中提供额外的益处。此外，具有活性 Fc 的单克隆抗体 CI-8993 旨在拮抗 VISTA 信号通路，这是一种经常在骨髓和 T 细胞上表达的新型检查点配体。该疗法可缓解造血细胞的负调控，增强抗肿瘤免疫力。

　　截至 2021 年 12 月，49 名复发/难治性 AML 或 MDS 患者已在 200 mg、300 mg、400 mg 或 500 mg 剂量组中接受 CA-4948 治疗。该治疗在所有剂量水平上都具有可耐受的安全性，包括推荐的 2 期剂量 300 mg。治疗相关的不良反应 (TRAE) 被发现是可逆和可控的，没有剂量限制性骨髓抑制或累积毒性。未报告 4/5 级 TRAE。

　　该研究的其他结果表明，在 3 名具有FLT3突变的复发/难治性 AML 患者中，有 2 名患者的突变被消除。治疗后，这意味着 CA-4948 可能会改变疾病。1 名患者达到完全缓解，2 名患者的原始细胞计数减少 50% 或更高。