由 RAS 和非 RAS 介导的细胞信号传导机制诱导的MET扩增KRAS G12C非小细胞肺癌中的 KRAS 抑制剂耐药性

　　使用KRASG12C抑制剂(如索托拉西)进行治疗可使某些非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的肿瘤显着消退。这些患者在对抑制剂产生耐药性后需要替代治疗。这种获得性耐药的潜在机制尚不清楚。本研究的目的是确定获得性索托拉西耐药的潜在机制，并探索拯救索托拉西耐药KRASG12CNSCLC 细胞患者的潜在治疗方法。

　　使用全基因组转录组分析、多受体激酶磷酸化分析和基因拷贝数评估检查暴露于不同浓度索托拉西的索托拉西敏感KRASG12CNSCLC H23 细胞的克隆。使用免疫学检查研究了耐药性的潜在机制，并在体外和体内测试了旨在克服耐药性的治疗方法。

　　在体外对索托拉西产生耐药性的KRASG12CNSCLC 细胞中，无偏倚筛选检测到MET扩增的亚克隆进化。使用小干扰 RNA (siRNA) 敲低 MET 可恢复这些抗性细胞中对索托拉西的敏感性。MET 通过其放大激活增强了 RAS 从非活性形式到其活性形式的循环。除了 RAS 介导的 MEK-ERK 诱导外，MET 独立于 RAS 诱导 AKT 激活。克唑替尼是一种 MET 抑制剂，通过消除 RAS-MEK-ERK 和 AKT 信号，恢复了对索托拉西的敏感性。MET/KRASG12C双重抑制导致索托拉西抗性异种移植小鼠的肿瘤缩小。

　　MET扩增导致NSCLC中对KRASG12C抑制剂产生耐药性。MET 和KRASG12C 的双重阻断可能是MET扩增、KRASG12C突变的 NSCLC的治疗选择。