依鲁替尼组合可改善 Waldenstrom 巨球蛋白血症的 PFS

　　在参加 III 期 iNNOVATE (PCYC-1127) 试验的 Waldenström 巨球蛋白血症患者中，伊布替尼 (Imbruvica) 联合利妥昔单抗 (Rituxan) 与单独使用利妥昔单抗相比提高了无进展生存期 (PFS)。

　　基于这些发现，一个独立的数据监测委员会建议对这项研究进行揭盲。在一份新闻稿中，依鲁替尼、Pharmacyclics 和 Janssen 的联合开发商报告说，他们打算在即将举行的医学会议上展示结果，并与监管机构讨论结果。

　　“这是首个针对 Waldenstrom 巨球蛋白血症 [WM] 的前瞻性随机试验，”Meletios A. Dimopoulos 医学博士，雅典国立和卡波迪斯特里安大学医学院临床治疗学系教授兼系主任，在一份声明中说。“这项研究的完整报告对于伊布替尼与利妥昔单抗联合治疗 WM 患者的益处具有重要的临床意义。”

　　双盲、安慰剂对照、随机 III 期 iNOVATE 试验包括 150 名复发/难治性或初治 W​​M 患者。患者连续 4 周每周接受一次375 mg/m2 的IV 利妥昔单抗，然后在间隔 3 个月后接受另一个为期 4 周的利妥昔单抗疗程。依鲁替尼 (420 mg) 或安慰剂每天连续服用一次。PFS 是主要终点，次要终点包括总体反应率、通过血红蛋白衡量的血液学改善、到下一次治疗的时间、总生存期 (OS) 和安全性。

　　之前已发布了 iNOVATE 的开放标签子研究的结果，该子研究探索了 WM 中的单药依鲁替尼。该子研究在 2014 年 8 月至 2015 年 2 月期间招募了 31 名中位年龄为 67 岁(范围，58-74 岁)的利妥昔单抗难治性患者。 13 名患者 (42%) 患有高危疾病，先前治疗的中位数为 4 (范围，2-6)。

　　患者每天一次接受 420 mg 口服依鲁替尼，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。在第一次发生药物相关的 3 级或更严重的不良事件后，例如 4 级中性粒细胞减少超过 7 天或 3 或 4 级血小板减少，伊布替尼被停用，直到事件解决到基线或 1 级或更低，之后允许以全剂量恢复治疗。

　　前 6 个月每 4 周进行一次有效性和安全性评估，然后每 8 周进行一次实验室评估和体检。此外，所有患者均通过颈部、胸部、腹部和骨盆的 CT 进行基线成像。有淋巴结或结外疾病证据的患者在前 2 年每 16 周进行一次 CT 扫描，然后每 24 周进行一次 CT 扫描，直到确认疾病进展。

　　基线时 31 名患者中有 6 名报告了 CT 识别的脾肿大。在 6 名脾肿大患者中，5 名脾肿大减少，1 名患者在反应评估前停止治疗。

　　本研究的主要目标是总体反应、PFS、OS、通过血红蛋白测量的血液学改善、下次治疗的时间和患者报告的结果。由研究人员评估的 PFS 被定义为从治疗开始之日到疾病进展或死亡之日的持续时间。

　　估计的 18 个月 PFS 率为 86%(95% CI，66-94)，估计的 18 个月 OS 率为 97%(95% CI，79-100)。4 周后，3920 mg/dL 的中位基线 IgM 下降了 48%，并且随着时间的推移持续改善。4 周后基线血红蛋白中位数 10.3 g/dL 增加至 11.4 g/dL，并在第 49 周达到 12.7 g/dL。

　　常见的 3 级不良事件包括 4 名患者 (13%) 的中性粒细胞减少症、3 名患者 (10%) 的高血压以及 2 名患者 (6%) 的贫血、血小板减少症和腹泻。有 10 名患者 (32%) 经历了严重的不良事件，最常见的是感染。总体而言，26 名患者 (84%) 在报告时继续使用依鲁替尼，3 名患者因进展停药，2 名患者因不良事件停药。

　　根据 II 期研究的结果，FDA 于 2015 年 1 月批准了单药依鲁替尼用于 WM 患者。