BCL2 蛋白与 CLL 中的维奈托克抗性相关

　　根据 ASH 年会期间公布的研究结果，对维奈托克 (Venclexta) 的临床耐药性是由慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 蛋白 (BCL2) 中新发现的复发突变介导的。

　　来自澳大利亚墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心和皇家墨尔本医院的 Piers Blombery 医学博士报告说，他的研究小组在BCL2(Gly101Val) 中检测到了一个单一的杂合核苷酸变异，该变异削弱了 venetoclax 与BCL2的结合，导致对剂在患者白血病细胞和工程化 CLL 细胞系中。这种突变可能是临床复发的潜在生物标志物。

　　“尽管它有效，但大多数患者会在使用 维奈托克后复发，直到现在，我们真的不知道人们为什么会复发，”他说。“我们发现的突变有助于解释为什么 维奈托克在某些患者中停止工作。此外，我们已经表明，在某些情况下，可以在出现临床复发迹象之前数年在患者的骨髓中检测到突变。”

　　该研究队列包括来自 3 项早期临床试验的 67 名患者，这些患者接受维奈托克治疗的复发性 CLL，其中 21 名患者出现 CLL 型疾病进展。在这 21 名患者中，15 名具有用于基因组分析的合适样本。对一组 33 个在淋巴恶性肿瘤中反复突变的基因进行了靶向扩增子下一代测序。

　　BCL2Gly101Val 在 4 名接受维奈托克治疗的 CLL 型进展患者中检测到。BCL2Gly101Val 在所有 4 名患者的 prevenetoclax 样品中均不存在。

　　对 400 名从未接触过维奈托克的 CLL 和其他 B 细胞恶性肿瘤患者进行测序，没有在这些患者中检测到突变。“这证明该突变仅在维奈托克 治疗期间发生，因此可以对患者进行筛查，”Blombery 说。“对于以低水平产生这种突变的患者，血液学家开始寻找其他疗法来替代是明智的。”

　　使用高度敏感和特异的液滴数字聚合酶链反应测定，显着水平的BCL2Gly101Val 变体“基本上从治疗 20 个月开始出现[比达到标准疾病进展标准时早 25 个月]，所以它是相当晚的突变，但在可检测到的过渡期间，患者不可避免地进展为明显的临床复发，不得不停止治疗或接受其他治疗，”他说。

　　在实验室中，Gly101Val 细胞对维奈托克的敏感性比表达野生型BCL2 的细胞低 30 到 50 倍。在结合测定中，发现BCL2Gly101Val 导致 维奈托克结合受损，维奈托克与 Gly101Val 突变结合的能力降低约 180 倍。

　　BCL2Gly101Val 不是患者维奈托克耐药的唯一介质，Blombery 说。一名患者在疾病进展时携带有和没有BCL2Gly101Val 突变的不同亚克隆。在所有检测到突变的患者中，“我们没有在所有细胞中检测到它。我们在 75% 的细胞中检测到最多，这意味着 25% 的对维奈托克具有抗性的细胞不受 Gly101Val 驱动，”他说。

　　他指出，这些发现是未来使用联合疗法的有力理由。Blombery 说：“这就是当你给基因复杂的白血病提供靶向药物时会发生的情况，其次，它为及时进行免疫治疗和限制对维奈托克的暴露和这种耐药性的发展提供了理由。”