洛普替尼（瑞普替尼）

　　Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)是一种口服 TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，正在一项名为 TRIDENT-1 的注册 1/2 期试验中对 TKI 初治和 TKI 预处理的 ROS1+ 晚期非小细胞肺患者进行评估癌症 (NSCLC) 和 NTRK+ 晚期实体瘤。

　　是一种小(低分子量)大环酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 ROS1、TRK 和 ALK。Repotrectinib 旨在与活性激酶构象有效结合并避免来自各种临床耐药突变的空间干扰。紧凑而刚性的结构被认为使 repotrectinib 能够精确有效地深入结合激酶的 ATP 结合口袋，并有可能规避导致对较大激酶抑制剂产生抗性的空间干扰，尤其是 ROS1 的溶剂前沿和看门人突变、TRK 和 ALK 激酶。

　　2020 年，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，包括多种形式的致癌驱动的非小细胞肺癌。尽管有治疗 NSCLC 的新靶向疗法，但在先前接受过治疗的 TKI 患者中，获得性耐药突变的数量仍在不断增加，尤其是溶剂前沿突变。现有的 TKI 可能表现出对获得性突变的敏感性，以及可能限制治疗持续时间的毒性。开发新疗法以克服内在和获得性耐药、治疗脑转移和延长反应持续时间，并且具有更可耐受的整体安全性，仍然存在高度未满足的医疗需求。

　　多种激酶的口服抑制剂，包括受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、c-ros 癌基因 1 (ROS1)、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 1、2 和 3 型，原癌基因 SRC，和粘着斑激酶 (FAK)，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，repotrectinib 结合并抑制 ALK、ROS1、NTRK1-3、SRC、FAK 的野生型、点突变体和融合蛋白，并在较小程度上抑制其他激酶。这些激酶的抑制导致下游信号通路的破坏和这些激酶过度表达、重排或突变的肿瘤细胞生长的抑制。

　　检查使用该药物的有效临床试验

　　具有 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者，在接受一种或两种先前的 TRK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后出现进展，无论是否接受既往化疗，并且没有令人满意的替代疗法;和

　　未经 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。

　　美国食品和药物管理局在以下方面的四个快速通道指定：

　　先前未接受过 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者;

　　既往接受过一种基于铂类化疗和一种既往 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者;

　　使用一种既往 ROS1 TKI 预先治疗过的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，之前未接受过铂类化疗;和

　　具有 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者，在接受至少一种先前的化疗和一两种先前的 TRK TKI 治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代疗法。

在试验的第一阶段，共纳入83例患者。常见(>20%)的治疗相关不良事件包括头晕(57%)、味觉障碍(51%)、 呼吸困难(30%)、乏力(30%)、便秘(29%)、感觉异常 (29%) 和贫血 (28 %) 。

ROS1　 ALK　 TRK A，TRK B，TRK C　 NTRK1　 NTRK2，NTRK3 　

　Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)是一种口服 TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，正在一项名为 TRIDENT-1 的注册 1/2 期试验中对 TKI 初治和 TKI 预处理的 ROS1+ 晚期非小细胞肺患者进行评估癌症 (NSCLC) 和 NTRK+ 晚期实体瘤。

　　是一种小(低分子量)大环酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 ROS1、TRK 和 ALK。Repotrectinib 旨在与活性激酶构象有效结合并避免来自各种临床耐药突变的空间干扰。紧凑而刚性的结构被认为使 repotrectinib 能够精确有效地深入结合激酶的 ATP 结合口袋，并有可能规避导致对较大激酶抑制剂产生抗性的空间干扰，尤其是 ROS1 的溶剂前沿和看门人突变、TRK 和 ALK 激酶。

　　2020 年，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，包括多种形式的致癌驱动的非小细胞肺癌。尽管有治疗 NSCLC 的新靶向疗法，但在先前接受过治疗的 TKI 患者中，获得性耐药突变的数量仍在不断增加，尤其是溶剂前沿突变。现有的 TKI 可能表现出对获得性突变的敏感性，以及可能限制治疗持续时间的毒性。开发新疗法以克服内在和获得性耐药、治疗脑转移和延长反应持续时间，并且具有更可耐受的整体安全性，仍然存在高度未满足的医疗需求。

　　多种激酶的口服抑制剂，包括受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、c-ros 癌基因 1 (ROS1)、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 1、2 和 3 型，原癌基因 SRC，和粘着斑激酶 (FAK)，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，repotrectinib 结合并抑制 ALK、ROS1、NTRK1-3、SRC、FAK 的野生型、点突变体和融合蛋白，并在较小程度上抑制其他激酶。这些激酶的抑制导致下游信号通路的破坏和这些激酶过度表达、重排或突变的肿瘤细胞生长的抑制。