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对于肺癌ROS1融合耐药后,克唑替尼治疗又该如何选择?

 

耐药是一个大难题,常常说肺癌靶向治疗的研究进展突飞猛进,但都逃不过耐药魔爪。以往患者在经历耐药后,似乎已山穷水尽,所幸,基因检测技术的进步(如NGS)为耐药患者带来了新希望。

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克唑替尼是目前唯一已经获FDA批准用于ROS1重排/融合的靶向药物。治疗ROS1阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括色瑞替尼、brigatinib(布加替尼)、cabozantinib(卡博替尼)、lorlatinib(劳拉替尼)、entrectinib(恩曲替尼)、repotrectinib(洛普替尼)等。

部分药物如lorlatinib、entrectinib、repotrectinib临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效,但在国内外均未获批。

克唑替尼治疗肺癌ROS1融合耐药后续如何选择?

那耐药机制ROS1阳性耐药机制就是:

1.点突变,如G2032R、G2032K、D2033N、L2026M、S1986F、S1986Y、L2155S、G2101A、L1951R、K1991E、S1861I、V2054A、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、V1979A、V1979M、1981Tins、L1982F、E1990G、F1994L、M2001T、K2003I、F2004C、E2020K、F2024C、F2024V、L2028*、T2036*、C2060G、F2075V、F2075C、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、M2314I、L2155S和L2223S;

2.旁路激活,如EGFR、KRAS、KIT、PIK3CA、ERBB2;

3.下游通路异常,如RAS/RAF/MEK通路、Pl3K通路、JAK/STAT通路。

有了机制,就需要治疗策略:

1.旁路激活、下游通路异常:选择化疗或新一代靶向药物;

2.ROS1点突变:突变亚型不同对药物的敏感性亦不同,可以根据具体的点突变选择靶向药物,比如G2032R的潜在可用靶向药为卡博替尼、Ropotrectinib、AB-106。

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