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急性淋巴细胞白血病中孤立的髓外复发:移植前后我们该怎么办?

  异基因HSCT是治疗ALL的有效方法,可以实现长期缓解,甚至可能治愈。抗肿瘤活性取决于大剂量化疗和移植物的同种异体反应,后者表现为GVL效应,而不希望地但固有地表现为GVHD。尽管同种异体HSCT策略的最新进展,疾病复发还是常见的,并且仍然是该人群中最重要的死亡原因。据报道,在30%至40%的患者中复发,但是在HSCT时再次完全缓解(CR)的患者中,复发可能增加至60%。

  接受HSCT的ALL患者复发的危险因素包括与疾病和移植相关的特征。报告的高危疾病特征包括:诊断时白细胞增多(B谱系ALL的白细胞计数> 30 x109 / L,T谱系ALL的白细胞计数> 100 x109 / L);与不良结果相关的细胞遗传学,包括11号染色体易位和t;缓解时间短;不只是第一个CR;诱导治疗后缓解失败或延迟。在HSCT人群中,应考虑与移植相关的因素,包括与之相关或不相关的其他供体,条件疗法的类型以及GVHD的发展。

  HSCT之后的所有复发最常涉及髓腔,在5年时累积发生率为41%。相反,髓外复发(EMR)并不常见,EMR和iEMR的5年累积发生率分别为11.0%和5.8%。由于EMR的稀有性,其预后影响仍然存在争议,理想的治疗策略是积极研究的主题。

  EMR与不良的临床结果相关;然而,与BMR和EMR相比,iEMR患者亚组由于其频率增加,其预示着系统性复发的作用以及其临床表现出更好的生存结果而受到关注。

  孤立的EMR定义为除髓腔以外的任何组织中都存在克隆胚细胞。骨髓评估必须显示少于5%的克隆胚细胞和完整的供体嵌合。最常见的感染部位包括皮肤,软组织,淋巴结和免疫系统,包括中枢神经系统和睾丸。因为预防而不是治疗复发与改善生存结局有关,因此重要的是确定可能受益于个性化移植策略的早期干预的患者亚组。

  较高的iEMR率与年龄较小的患者有关。认为这是继发于:(1)在这一年龄亚组中,ALL的发生率高于急性髓细胞性白血病(AML),后者与EMR最为相关;(2)年轻人中AML表现中的单核细胞/单核细胞表型的相对过度表达;(3)与成人相比,儿童患EMR的可能性更高。

  髓外(EM)疾病史(一直被发现会影响iEMR的发展)存在于多达一半的患者中。在三分之二的EMR中,疾病会影响原始EM的受累部位,这可能是由于高剂量化疗和GVL疗效均较差。1,5 CNS受累是一个例外,尽管它是随后发生CNS iEMR的危险因素,通常从头开始报道,反映出定期对高危CNS浸润患者进行预防性治疗的保护作用。

  GVHD对iEMR风险的影响非常细微。尽管其众所周知的作用是BMR的保护因子,但对于iEMR似乎没有同样的效果。该人群的初步报告显示,无论急性或慢性GVHD(cGVHD)或广泛的cGVHD与iEMR发育之间呈正相关,无复发生存率均无差异。这导致研究人员推测,不同复发类型之间潜在的生理病理学有所不同,人类白细胞抗原(HLA)次要组织相容性抗原和粘附分子的表达降低,免疫细胞和大剂量化疗的渗透率降低EM网站。与延髓区室相比,这些机制导致供体淋巴细胞的T细胞依赖性细胞毒性的有效性降低,随后进行克隆选择和逃逸,从而实现了iEMR的发展。

  随着替代供体使用的增加,这在单倍体环境中已引起争议,最近的报告显示,在未患cGVHD的患者中,iEMR发生率显着增加。建议在这种HLA不匹配的情况下,GVL结合GVHD的作用可以部分解释GVHD在该亚组中的附加益处。该报告还证明与BMR相比,EMR患者的肿瘤化学敏感性增加,这可能是由于EM部位调理治疗浓度降低所致。

  在最初的队列研究中,HSCT时与不良预后和疾病晚期相关的细胞遗传学被描述为iEMR的危险因素。但是,包括替代性供体HSCT接受者在内的最新出版物报道,单方面来源可以克服这种负面影响。

  仅回顾性研究了条件治疗方案类型对iEMR可能性的影响,主要比较了基于TBI和基于化学疗法的方法。Simpson等人的里程碑式论文显示,接受以白消安为基础的调理的患者,iEMR的比率显着升高。这一发现与仅采用化学疗法的药物缺乏进入免疫系统的渗透率有关。

  已经描述了多种方法,包括iEMR的组合治疗和单一治疗。与单一治疗策略相比,包括全身化疗加局部放疗(或中枢神经系统疾病,颅内脊柱放射,鞘内化疗和全身化疗)的联合治疗与更高的缓解率相关。然而,在联合疗法后进行细胞疗法(例如第二次同种异体造血干细胞移植,供体白细胞输注和供体干细胞输注)后,观察到最佳反应,导致CR率大于80%。由于目前iEMR文献中的结果相互矛盾,因此CR率的增加是否转化为生存结果的增加仍有待研究。

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