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卡博替尼的耐药性怎么样?

据医生China了解到你关于卡博替尼的耐药性分析,为了确定耐药机制除了ntrk1的耐药突变,如旁路激活,我们将km12细胞暴露于1mol/l的卡博替尼。卡博替尼治疗1周后,仍有少量km12细胞残留。然后在卡博替尼存在下筛选和克隆能够存活的耐药细胞,建立卡博替尼耐药单克隆细胞。所有抗病无性系对卡博替尼的敏感性相当,ic50值增加了10倍以上。我们获得的20多个克隆,都没有ntrk1激酶结构域的突变。 我们主要用抗卡博替尼的克隆20(cr20)进行以下试验。

与enu诱变筛选获得的突变体不同的是,与亲本km12细胞相同浓度的cabozantinib、entretinib 或loxo-101对cr20细胞的ntrk1磷酸化有抑制作用。但是,cr20和cr4细胞的下游akt磷酸化仍然保持,即使用1mol/l的卡博替尼(cabozantinib)处理也是如此。Cr20和其他cr克隆也表现出对ntrk1抑制剂 ninetdanib、foretinib、entretinib和loxo-101的交叉抗性。我们假设有一个替代的旁路通路,负责阻力,因此我们进行磷酸化rtk阵列,以确定其他活跃的rtks。我们检测到在卡博替尼治疗的cr20细胞中,igf1r和ephrin受体b3的磷酸化水平较高。

卡博替尼的耐药性分析,同样的信号显示磷酸化的rtks也检测了cabozantinib处理的cr4细胞。为了确定这两种rtks是否诱导耐药,我们分别用1mol/l的达沙替尼(一种 bcr-abl 抑制剂,同时对ephb3有活性)或 aew541(一种igf1r 抑制剂)与卡博替尼联合处理细胞。我们还进行了集中药物筛选,联合卡博替尼、igf1r抑制剂 aew541、mek抑制剂azd6244或alk和igf1r抑制剂ceritinib,有效地对cr20细胞进行了卡博替尼敏感化。Aew541和cabozantinib,ninetdanib,foretinib,entretinib,或loxo-101联合处理能够逆转cr20细胞的抗性。用卡博替尼和aew541联合处理cr4细胞,观察到类似的结果。

然后,我们用特异性的igf1r抑制剂osi906证实了这一效应,并比较了km12亲本细胞和cr20细胞对ntrk-tkis和osi906共处理的敏感性。结果表明: 当cabozantinib与300nmol/losi906联合应用时,km12亲本细胞ic50由25.7nmol/l略降至12.2nmol/l,cr20细胞ic50由1910提高至37.3nmol/l,克服了抗药性。与km12亲代细胞相比,cr20细胞具有较高的磷酸化-igf1r和总igf1r水平,虽然单独使用卡博替尼不能抑制igf1r或下游信号通路,但卡博替尼与igf1r抑制剂联合使用可抑制igf1r的磷酸化和下游磷酸化。值得注意的是azd3463被报道为alk和igf1r的双重抑制剂,也能抑制ntrk1。实际上,azd3463单药治疗抑制了ntrk1和igf1r磷酸化及其下游信号转导 ,而azd3463在km12亲本细胞和cabozantinib 耐药 cr20细胞中表现出相似的 ic50。

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