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分析伊布替尼的耐药情况

 

自BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来,慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗发生了巨大改变,不管是复发CLL、初治CLL,还是高危CLL,伊布替尼均显示出良好疗效,但同时也带来伊布替尼耐药这一问题。来自美国的Woyach教授在BLOOD杂志上就伊布替尼耐药的检测和治疗进行了讨论。

案例分析1:

一名53岁男患者,7个月前因CLL复发接受伊布替尼治疗。随后,获得部分缓解伴淋巴细胞增生(PR-L),淋巴细胞绝对计数(ALC)稳定下降,1月前的最后一次检测为20×109/L。4天前,该患者出现低热、肌痛、咳嗽和颈部淋巴结病变。检查发现,双侧颈部淋巴结肿大,尺寸2×2 cm,白细胞36×109/L,ALC 30×109/L。

上述情况在临床中很常见,很可能是因上吸道感染导致的颈部淋巴结增大和白细胞增高。感染时淋巴细胞计数增高很常见,尤其是伊布替尼治疗后仍有淋巴细胞增生的患者。PR-L是指淋巴结和血细胞计数满足PR标准,但因治疗导致淋巴细胞动员入血形成淋巴细胞增生未缓解。

该患者应继续伊布替尼治疗,躯体症状有可能是Richter转化的先兆,若症状持续超过1周,应进行随访。

案例分析2:

一名55岁女患者,因CLL接受伊布替尼三线治疗,并持续3年。检查未发现肿大淋巴结,但ALC由3.0×109/L升至6.0×109/L。该患者一直遵医嘱服药。2个月后,ALC升至8.0×109/L,无症状,但颈部有一大小为1.5 cm的淋巴结。

伊布替尼治疗期间的疾病复发表现为白细胞增高和新发淋巴结肿大。应密切监测所有提示疾病进展的症状,尽早发现复发。在未开始新治疗时,不应立即停用伊布替尼,否则会加速疾病复发。若新治疗需要洗脱期,则应密切监测。

上述病例表明,接受伊布替尼治疗时,检测疾病进展的难度较大。因此,应反复评估,以免过早地停止有效的治疗手段。疾病进展时,在新治疗未启动前,不应立即停止伊布替尼治疗。

案例分析3:

患者,75岁,因CLL复发已接受伊布替尼治疗2年,PR伴腹部小淋巴结和骨髓少量浸润,外周血计数正常,因拟行膝关节置换术停用伊布替尼7天。术前3天开始出现盗汗、乏力,白细胞2×109/L,血红蛋白94 g/L,血小板110×109/L,这些症状与他在伊布替尼治疗前的表现很相似。然而,该患者在3个月前因牙科手术停用药物时无上述表现。

显然地,患者在停药时出现了疾病进展的表现,并不是对伊布替尼产生耐药,因此应尽快重新开始治疗。随后,该患者很快出现了预期的治疗反应。在治疗初期和疾病负荷较高时,伊布替尼停用导致的症状型疾病进展较为多见,通常不能预测。对于此类患者,应尽可能缩短停药时间,或者可采用激素姑息治疗,直至重新开始伊布替尼治疗。

伊布替尼治疗时CLL复发的原因主要是BTK或其下游靶点PLCG2获得性突变。

BTK C481S是BTK最常见的突变,能减少伊布替尼的亲和性,使伊布替尼由不可逆抑制转为可逆抑制。PLCG2突变后,即便BTK失活, BCR仍可活化。BTK 和/PLCG2突变在复发患者中发生率为85% ~ 90%。克隆性进化也是伊布替尼耐药标志,有研究发现复发时存在反复再现的8p缺失。

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