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伊布替尼在慢粒白血病治疗方面取得的成功

 

慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发病率较高,约占所有恶性血液肿瘤的11%左右。在过去15年内,III期研究显示,FCR(氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗)这项免疫化疗(CIT)方案的疗效显著优于单用化疗,并且FCR成为初治CLL患者的金标准治疗方案。近年来,随着B细胞信号通路在CLL发病机制的理解加深,其相应的新药也不断涌现。III期临床研究显示,BTK抑制剂伊布替尼(Ibrutinib)对CLL患者显示出良好的疗效。但伊布替尼为基础的方案能否达到FCR方案相似的疗效尚有待于进一步研究。该研究共纳入529例≤70岁的初治CLL患者(17p-的患者已剔除),按照2:1比例分配至伊布替尼+利妥昔单抗(IR)方案(n=354)、FCR方案(n=175)进行治疗。

研究结果

自2014年1月31日至2016年6月9日,该研究共纳入529例患者(IR方案组:n=354;FCR方案组:n=175)。19例患者未开始方案治疗。中位随访33.4个月,观察到77个PFS事件和14个死亡事件。结果显示:① 在PFS方面,IR方案 vs FCR方案的HR=0.352(95%CI:0.223~0.558,P <0.0001);② 在OS方面,IR方案 vs FCR方案的HR=0.168(95%CI:0.053~0.538,P=0.0003);③对PFS进行亚组分析发现,IR方案对FCR方案的生存优势与CLL患者年龄、性别、PS评分、疾病分期及有无del(11q23)均无相关性;④对于IGHV未突变的CLL患者而言,IR方案仍显示出对FCR方案的优势,HR=0.262(95%CI:0.137~0.498,P < 0.0001)。在安全性方面,IR方案的3~4级不良反应(AEs)比FCR方案更低,分别为58% vs 72%(P=0.0042)。具体而言,FCR组的3级和4级中性粒细胞减少(44% vs 23%;P<0.0001)和感染并发症更常见(17.7% vs 7.1%;P<0.0001)。

对于一些慢性白血病患者,依鲁替尼加利妥昔单抗优于标准治疗

对大型3期临床试验的中期分析发现,对于年龄在70岁及以下的患者,以及未治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL),依鲁替尼加利妥昔单抗的组合优于标准治疗。该试验符合其无进展生存期改善的主要终点(患者在疾病恶化前的生存时间)。该组合还提高了整体存活率,即试验的次要终点。一般而言,依鲁替尼 – 利妥昔单抗组患者比标准治疗组患者出现严重副作用的可能性更小。到目前为止,先前未治疗的CLL的标准治疗方法是为期6个月的FCR疗程,其将化疗药物氟达拉滨和环磷酰胺与利妥昔单抗相结合。

在2014年1月至2016年6月期间招募了529名患者。参加该试验的患者为70岁及以下的成年人,他们从未接受过CLL治疗并需要治疗。患者被随机分配接受依鲁替尼,利妥昔单抗组合或FCR。

第一次计划的无进展生存期中期分析于2018年9月进行。中位随访时间为33.4个月,无进展生存的危险比优于依鲁替尼组而非FCR组(HR = 0.352)。这意味着,在任何给定时间,与FCR组相比,依鲁替尼组患者的疾病进展风险降低了约三分之二(65%)。观察到的无进展生存期的改善超过了试验设计目标。依鲁替尼组患者的总生存率也优于其他患者。

研究结论

该研究显示,对于≤70岁的初治CLL患者而言,伊布替尼+利妥昔单抗(IR)方案在PFS和OS方面对FCR方案具有显著优势,此外IR方案的安全性也更佳。这项研究表明,以伊布替尼为基础的方案可能成为初治CLL患者最有效的一线治疗方案。

伊布替尼单药治疗初治和复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的7年随访更新

研究背景及方法

伊布替尼作为一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,在美国被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者,特别是具有del(17p)的患者。早期的关键研究(PCYC-1102和PCYC-1103研究)已经证明了伊布替尼在初治和复发难治CLL/SLL患者中的有效性和安全性,在此,研究人员报道了这些早期研究的长期(最长可达7年)随访数据。在PCYC-1102和PCYC-1103研究中,包括420 mg剂量组患者(初治 n=26;复发难治 n=67)和840 mg剂量组患者(初治 n=5;复发难治 n=34),即初治患者为31例,复发难治患者为101例。

研究结果

患者中位年龄为68岁,43%的患者≥70岁(初治组,74%;复发难治组,34%),基因异常情况如下:复杂核型(初治组,13%;复发难治组,37%)和IGHV未突变(初治组,48%;复发难治组,78%)。中位随访67个月,结果显示,所有患者的ORR为89%(完全缓解率CR为15%):初治组ORR为87%,CR为32%;复发难治组ORR为89%,CR为10%。初治组患者未达到中位DOR,复发难治组的中位DOR为57个月。初治组患者的中位PFS为未达到,复发难治组的中位PFS为51个月,7年PFS率分别预计为80%和32%(图2)。初治组及复发难治组患者的中位OS均为未达到,7年OS率分别预计为75%和52%。在1、3和5年内出现疾病进展(PD)患者的中位OS分别为13,28和57个月。在复发难治患者中,34个del(17p)患者的中位PFS为26个月,28个del(11q)患者的中位PFS为51个月,5个+12患者的中位PFS为82个月,13个del(13q)患者的中位PFS为未达到。

在初治患者中,停止治疗的主要原因是AEs(23%),而在复发难治患者中,停止治疗的主要原因是PD(35%)。最常见的AEs(≥2级)是腹泻、硬膜下血肿和败血症。高血压(初治组,32%;复发难治组,26%)和肺炎(初治组,10%;复发难治组,27%)是最常见的≥3级的AEs。严重出血在初治组(10%)和复发难治组(9%)的发生率相似。在复发难治组中,≥3级的房颤(初治组,6%;复发难治组,10%)和感染(初治组,23%;复发难治组,55%)更为常见。在所有患者中,AEs发生率在治疗的第一年中最高,随着治疗的持续逐渐下降。

研究结论

随访7年后,伊布替尼单药治疗初治及复发难治CLL/SLL患者(包括具有高风险遗传因子的患者)具有显著有效性。随着治疗时间的延长,CR率呈现稳定或改善的趋势。对于初治和复发难治患者,7年PFS率分别预计为80%和32%,7年OS率分别预计为75%和52%,这一数据在恶性血液肿瘤治疗中表现非常优异。

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