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依泽替米贝的药效是怎样起作用的?

依泽替米贝通过选择性抑制小肠对胆固醇和植物甾醇的吸收而不改变脂溶性维生素和营养素的吸收来介导其降低血液中胆固醇的作用。

依泽替米贝的主要靶标是胆固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1(NPC1L1)蛋白,NPC1L1在肠细胞/肠腔(顶端)以及肝胆(小管)界面上表达,并与衔接蛋白2(AP2)复合物和网格蛋白一起在促进游离胆固醇内化进入肠细胞中发挥作用。

一旦肠腔或胆汁中的胆固醇掺入肠上皮细胞的细胞膜中,它就会与NPC1L1的固醇感应域结合并形成NPC1L1 /胆固醇复合物。然后,通过与AP2网格蛋白结合,将复合物内化或内吞,形成囊泡复合物,将其转运以储存在内吞循环室中。

依泽替米贝的药理活性不需要胰腺外分泌功能,相反,它定位并似乎作用于小肠的刷状边界。依泽替米贝选择性地阻断空肠刷状边界中的NPC1L1蛋白,从而减少肠腔胶束进入肠上皮细胞的摄取。

总体而言,依泽替米贝导致肠内胆固醇向肝脏的递送减少,肝胆固醇存储减少,以及胆固醇从血液中的清除率增加。虽然尚不完全了解依泽麦布在减少胆固醇进入肠细胞和肝细胞中的完整作用机理,但一项研究提出它可防止NPC1L1 /固醇复合物与网格蛋白包被的囊泡中的AP2相互作用并诱导NPC1L1的构象变化,使其无法与固醇结合。

另一项研究表明,依泽替米贝破坏了其他参与调节胆固醇摄取的蛋白质复合物的功能,包括CAV1–annexin 2异源复合物。

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