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贝伐单抗注射剂AVASTIN Inf Konz 400mg/16ml(Bevacizumab)

药店国别:

产地国家:瑞士

处方药:

所属类别: 400毫克/16毫升/瓶

包装规格: 400毫克/16毫升/瓶

计价单位:

生产厂家中文参考译名:

生产厂家英文名:Roche Pharma (Schweiz) AG

原产地英文商品名:AVASTIN Inf Konz 400mg/16ml/vial

原产地英文药品名:BEVACIZUMAB

中文参考商品译名:阿瓦斯汀 400毫克/16毫升/瓶

中文参考药品译名:贝伐单抗

简介

部份中文阿瓦斯汀处方资料(仅供参考)

商品名:AVASTIN(阿瓦斯汀)

英文名:Bevacizumab

中文名:贝伐单抗

用药分级C级:在对照的动物研究试验中显示该药学物对胚胎有不良反应(致畸胎性或杀胚胎性或其他),但未进行人体怀孕妇女研究;或者尚无对照的人体怀孕妇女或动物研究试验。只有在可能的利益大于潜在的危险,才可使用此药物。

结构式:BevacizumabUpToDateUpToDate 连结

药理作用

Avastin(bevacizumab)是一种重组的人化单株抗体,可选择性地结合至人类血管内皮生长因子(VEGF)并中和其生物活性。Bevacizumab含有人类的架构区(framework regions)及可与VEGF结合人化鼠抗体上的抗原结合区(antigen bindingregions)。Bevacizumab是利用基因重组技术,由中国仓鼠卵巢哺乳细胞表现系统在含有抗生素gentamicin的营养培养基中产生,并经过特定病毒去活化及去除步骤等纯化过程。Gentamicin在最终产物中可测得之浓度≤0.35ppm。Bevacizumab由214个氨基酸所组成,分子量约为149,000daltons。

Avastin会抑制VEGF与位于内皮细胞表面上的受体Flt-1及KDR结合,中和VEGF的生物活性而降低肿瘤的血管形成,借此抑制肿瘤的生长。由罹患癌症裸鼠的异种移植癌症模式在投予bevacizumab或其母鼠抗体治疗之结果可得知其对人类的癌症包括大肠癌、乳癌、胰脏癌及前列腺癌等癌症中之广泛的抗肿瘤活性,转移性疾病的进行被抑制且微血管的通透性亦降低。

适应症

转移性大肠直肠癌(mCRC)阿瓦斯丁(贝伐单抗)与含有伊立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸或5-氟尿嘧啶/亚叶酸的化学疗法合并使用,可以作为转移性大肠或直肠癌患者的第一线治疗。阿瓦斯丁与含有5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂的化学疗法合并使用,可以作为先前接受过以fluoropyrimidine为基础的化学疗法无效且未曾接受过Avastin治疗的转移性大肠或直肠癌患者的治疗。转移性乳癌(mBC)Avastin与paclitaxel合并使用,可以做为HER2(-)转移性乳癌患者的第一线治疗。

说明:

1.Avastin与paclitaxel并用在治疗转移性乳癌患者之疗效,仅在无疾病进展存活期方面可达统计上显著优于paclitaxel单独使用,目前并无以整体存活期为主要疗效指标之临床试验证实Avastin与paclitaxel并用延长整体存活期之效果。

2. Avastin不适用于经anthracycline及taxane治疗转移性乳癌又出现疾病进展的病患。恶性神经胶质瘤(WHO第4级) -神经胶母细胞瘤Avastin单独使用可用于治疗曾接受标准放射线治疗且含Temozolomide在内之化学药物治疗失败之多型性神经胶母细胞瘤(Glioblastomamultiforme)复发之成人患者。晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)Avastin与carboplatin及paclitaxel合并使用,可以作为无法切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的第一线治疗。

用法用量

Avastin输注液不可与葡萄糖溶液混合或同时使用。第一次使用Avastin时,静脉输注应超过90分钟。若患者对第一次输注的耐受性良好,则第二次的输注时间只要超过60分钟即可。如果对60分钟输注的耐受性依然良好,则以后的输注时间30分钟以上即可。不建议因不良事件而降低使用的剂量。如果必要时,应依2.4.1一般(警语及注意事项)所述,永久停用或暂缓使用Avastin。转移性大肠直肠癌(mCRC)Avastin的建议剂量,以静脉输注如下:第一线治疗:5毫克/公斤(体重),每两周一次。

非第一线治疗:10毫克/公斤(体重),每两周一次;15毫克/公斤(体重),每三周一次。建议应持续以Avastin治疗至潜在疾病发生恶化为止。转移性乳癌(mBC)Avastin的建议剂量是静脉输注给予10毫克/公斤(体重),每两周一次。建议应持续以Avastin治疗至潜在疾病发生恶化为止。恶性神经胶质瘤(WHO第4级)-神经胶母细胞瘤Avastin的建议剂量是静脉输注给予10毫克/公斤(体重),每两周一次;或15毫克/公斤(体重),每三周一次。建议应持续以Avastin治疗至潜在疾病发生恶化为止。

晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)Avastin与carboplatin及paclitaxel合并使用六个治疗周期,接着单独使用Avastin治疗,直到疾病恶化为止。与carboplatin及paclitaxel合并使用时,Avastin的建议剂量为静脉输注15毫克/公斤(体重),每三周一次。药动力学吸收预计达到稳定状态的时间为100天。消除估计t 1/2大约是20天。

副作用

胃肠穿孔,出血,动脉栓塞。食欲不振,便秘,鼻出血,高血压,疼痛。蛋白尿,充血性心脏衰竭。

禁忌

已知会对下列东西过敏的患者禁止使用Avastin:•本产品的任何成份。•中国仓鼠卵巢细胞制剂或其他基因重组之人类或人化的抗体。给付规定9.37.Bevacizumab(如Avastin):

1.转移性大肠或直肠癌:(1)Bevacizumab与含有irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin或5-fluorouracil/leucovorin的化学疗法合并使用,作为转移性大肠或直肠癌患者的第一线治疗。(2)使用总疗程以36周为上限。(3)须经事前审查核准后使用,每次申请事前审查之疗程以18周为限,再次申请必须提出客观证据(如:影像学)证实无恶化,才可继续使用。

2.恶性神经胶质瘤(WHO第4级)-神经胶母细胞瘤:(1)单独使用可用于治疗曾接受标准放射线治疗且含temozolomide在内之化学药物治疗失败之多型性神经胶母细胞瘤(Glioblastomamultiforme)复发之成人患者。(2)须经事前审查核准后使用,每次申请事前审查之疗程以12周为限,再次申请必须提出客观证据(如:影像学)证实无恶化,才可继续使用。

注意事项

转移性大肠或直肠癌患者使用AVASTIN及化学疗法时,发生胃肠穿孔的危险性较高。高血压发生机率较高。AVASTIN可能会对伤口愈合过程产生不利的影响、动脉血栓栓塞、出血。过量处理对人体进行最高剂量测试(20毫克/公斤体重,每两周一次,静脉输注),有数个病人出现严重的偏头痛。

药品保存方式

储存于2°C-8°C的冰箱中。请将本品放置于原包装盒中以避光。请勿冰冻、勿摇晃瓶子。

英文版说明书

Avastin Infusionskonzentrat 400mg/14ml Vial 4mlFachinformationenZusammensetzungWirkstoff: Bevacizumabum (humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).Hilfsstoffe: Trehalosedihydrat, Natriumphosphat, Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMetastasiertes Kolon- oder RektumkarzinomAvastin (Bevacizumab) ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums in Kombination mit folgenden Chemotherapien indiziert:•5-Fluorouracil/Folinsäure•5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan•Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)Avastin ist als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltigen Chemotherapieschema bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom mit vorheriger Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie mit oder ohne Avastin indiziert.Metastasiertes MammakarzinomAvastin (Bevacizumab) ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom indiziert.Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes NierenzellkarzinomAvastin in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.Glioblastom (WHO Grad IV)Avastin ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.OvarialkarzinomNicht-vorbehandelte PatientenAvastin ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.Rezidivierende, platin-sensitive PatientenAvastin in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom indiziert (mit einem platinfreien Intervall von mindestens 6 Monaten).Rezidivierende, platin-resistente PatientenAvastin ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-resistentem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die mit bis zu zwei vorgängigen Chemotherapieregimen behandelt wurden, und nicht vorbehandelt wurden mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren.ZervixkarzinomAvastin ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.Dosierung/AnwendungAllgemeinesUm die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.Die Initialdosis Avastin sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen.Infusionen mit Avastin dürfen nicht mit Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.Eine Dosisreduktion von Avastin wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Avastin entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Metastasiertes Kolon- oder RektumkarzinomDie empfohlene Dosis Avastin verabreicht als intravenöse Infusion ist wie folgt:Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.Metastasiertes MammakarzinomDie empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)Avastin wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.Die empfohlene Dosierung von Avastin in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes NierenzellkarzinomDie empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.Glioblastom (WHO Grad IV)Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.OvarialkarzinomNicht vorbehandelte Patienten:Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.Rezidivierende, platin-sensitive Patienten:Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.Rezidivierende, platin-resistente Patienten:In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Avastin 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Avastin 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.ZervixkarzinomAvastin wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan verabreicht.Die empfohlene Dosis von Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.Spezielle DosierungsanweisungenKinder und JugendlicheAvastin ist für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).Ältere PatientenBei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).NiereninsuffizienzSicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.LeberinsuffizienzSicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.Überempfindlichkeit gegen CHO-(Chinese hamster ovary)-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper.Schwangerschaft.Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenGastrointestinale Perforationen und FistelnBei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Avastin behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Avastin endgültig abgesetzt werden.Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit Avastin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Fisteln ausserhalb des Magen-Darm TraktesPatienten unter Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.BlutungenPatienten, die mit Avastin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Avastin Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Avastin ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Avastin sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Avastin in Kombination mit diesen Substanzen vor.Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Avastin vor bei Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie mit Avastin zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung einer Therapie mit Avastin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Avastin eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Avastin behandelt wurden.Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Avastin liegen keine Erfahrungen vor.Pulmonale Hämorrhagie bzw. HämoptoePatienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Avastin behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Avastin behandelt werden.HypertonieBei mit Avastin behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Avastin adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Avastin bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Avastin eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Avastin den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Avastin sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).EnzephalopathieHypertensive EnzephalopathieSehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS)In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Avastin behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Avastin abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Avastin an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.Arterielle ThromboembolieIn klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Avastin in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Avastin sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig abgesetzt werden.Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit Avastin. Bei der Behandlung solcher Patienten mit Avastin ist daher Vorsicht geboten.Venöse ThromboembolienPatienten unter einer Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte Avastin abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.Chronische HerzinsuffizienzIn klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte.Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Avastin-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.NeutropenieBei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Avastin behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).WundheilungAvastin kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.Eine Therapie mit Avastin sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden.Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Avastin Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Avastin abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Avastin unterbrochen werden.In Zusammenhang mit der Anwendung von Avastin wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Avastin-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).ProteinurieIn klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Avastin behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Im Falle eines nephrotischen Syndroms sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.Hypersensitivitätsreaktionen/InfusionsreaktionenIn einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von Avastin eng zu monitorieren. Die Infusion von Avastin sollte bei Auftreten schwerer Infusionsreaktionen/Hypersensitivitätsreaktionen abgebrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor.Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Avastin behandelt werden könnten.ImmunogenitätPatienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Avastin untersucht. Bei 14 von 2233 Patienten, wurden Antikörper gegen Avastin nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Avastin ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Avastin entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex-vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Avastin zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.KiefernekroseBei Krebspatienten unter Avastin-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt.Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Avastin und intravenösen Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar.Vor Beginn einer Behandlung mit Avastin sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsorgemassnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.Intravitreale AnwendungAvastin ist nicht für die intravitreale Anwendung geeignet.AugenerkrankungenNach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Avastin wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser unerwünschten Ereignisse führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschliesslich dauerhafter Erblindung.Systemische Wirkungen nach intravitrealer AnwendungEs wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration des zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische unerwünschte Ereignisse einschliesslich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse berichtet. Es besteht das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)Avastin kann die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit Avastin bei Frauen im gebärfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden.InteraktionenWirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von BevacizumabAufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Avastin beobachtet. Bei Patienten, die eine Avastin-Monotherapie erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Avastin in Kombination mit Interferon alfa-2a oder anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Avastin Clearance nachgewiesen.Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik anderer antineoplastischer ArzneimittelWie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie (AVF3135g) zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38.Die Ergebnisse einer Studie (NP18587) von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zeigten, dass Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Capecitabine und dessen Metaboliten sowie auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin hatte (nach Bestimmung des freien und des gesamten Platingehalts).Die Ergebnisse der Studie BO17704 wiesen keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Cisplatin nach.Wegen der hohen Variabilität innerhalb der Patienten und der begrenzteDie Ergebnisse der Studie BO17705 zeigten keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a.Nicht-steroidale Antirheumatika und AntikoagulanzienFür die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit Avastin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».Kombination von Bevacizumab und SunitinibIn zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.MAHA ist eine hämolytische Erkrankung, bei der sich eine Fragmentierung der roten Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie manifestieren kann. Zudem wurden bei einigen dieser Patienten Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), erhöhtes Kreatinin und neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Beobachtungen waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinib reversibel.StrahlentherapieBei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Avastin (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Avastin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftDa die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Avastin den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Avastin hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Avastin beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit Avastin eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Avastin fortgesetzt werden.Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»). Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übertritt. Da mütterliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird und Avastin das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings hemmen könnte, sollten Frauen während einer Therapie mit Avastin abstillen, bzw. nach der letzten Verabreichung von Avastin mindestens 6 Monate lang nicht stillen.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass eine Behandlung mit Avastin eine Zunahme unerwünschter Wirkungen zur Folge hat, welche die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder sich negativ auf die geistigen Fähigkeiten auswirken könnten.Unerwünschte WirkungenMehr als 5’700 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen Studien mit Avastin (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt.Die in allen klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende:•Gastrointestinale Perforationen.•Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.•Arterielle Thromboembolie.Hypertonie, Proteinurie, mukokutane und pulmonale Blutungen sind dosisabhängig.Die unerwünschten Wirkungen werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10’000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Avastin kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.Infektionen und InfestationenHäufig: Sepsis, Abszess, Cellulitis, Infektion.Selten: Nektrotisierende Fasziitis.Störungen des Blut- und LymphsystemsSehr häufig: febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.Häufig: Anämie, Lymphopenie.Störungen des ImmunsystemsHäufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnöe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierter Sauerstoffpartialdruck, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.Endokrine StörungenSehr häufig: Ovarialinsuffizienz.Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie.Häufig: Dehydratation.Störungen des NervensystemsSehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Dysarthrie.Häufig: Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit.Selten: Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie Syndrom (PRLS).Sehr selten: Hypertensive Enzephalopathie.AugenleidenSehr häufig: Augenerkrankung, verstärkte Tränensekretion.Funktionsstörungen des HerzensHäufig: Chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie.Funktionsstörungen der GefässeSehr häufig: Hypertonie.Häufig: Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose, Hämorrhagie.Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie.AtmungsorganeSehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Rhinitis, Husten.Häufig: Lungenembolie, Hypoxie, Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie.Häufigkeit nicht bekannt: Nasenseptumperforation, pulmonale Hypertonie.Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Diarrhöe, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Stomatitis, rektale Hämorrhagie.Häufig: Intestinale Perforation, Ileus, Darmobstruktion, rektovaginale Fisteln (diese kommen in der Kategorie der enterovaginalen Fisteln am häufigsten vor), gastrointestinale Störung, Stomatitis, Proktalgie.Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Ulzeration.Funktionsstörungen der Leber und der GalleHäufigkeit nicht bekannt: Perforation der Gallenblase.Funktionsstörungen der HautSehr häufig: Exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung.Häufig: Palmar-plantares Hand-Fuss-Syndrom.Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSehr häufig: Arthralgie.Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen.Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Avastin wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden HarnwegeSehr häufig: Proteinurie.Häufig: Harnweginfektion.Kongenitale, familiäre und genetische ErkrankungenBei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleSehr häufig: Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.Häufig: Lethargie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.Reproduktionssystem und BrustHäufig: Schmerzen im Beckenbereich.UntersuchungenSehr häufig: Gewichtsverlust.Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang gebracht. Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose, eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war.In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Patienten mit nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, von bis zu 1,3% bei Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom, von bis zu 2% bei Patienten mit einem metastasierenden Nierenzellkarzinom oder einem Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7% (einschliesslich gastrointestinale Fisteln und Abszesse) bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angegeben. Bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden auch Fälle von gastrointestinalen Perforationen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) traten bei 3,2% der Patientinnen Magen-Darm-Perforationen (jeglichen Grades) auf. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden.Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%-1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.In klinischen Studien mit Avastin wurde bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom resp. Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2% über gastrointestinale Fisteln (alle Grade) berichtet und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten.In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom betrug die Inzidenz von enterovaginalen Fisteln unter Behandlung mit Avastin 8,3% und in der Kontrollgruppe 0,9%. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden. Patientinnen mit enterovaginalen Fisteln können ausserdem einen Darmverschluss entwickeln, der chirurgisch und mit einem Deviationsstoma behandelt werden muss.Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten.In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (GOG-0240) entwickelten 1,8% der mit Avastin behandelten Patientinnen und 1,4% der Patientinnen in der Kontrollgruppe vaginale, vesikale oder genitale Fisteln ohne Verbindung mit dem Magen-Darm-Trakt.Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Avastin im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.BlutungenIn klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0-4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.Bei den Blutungsereignissen handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).Tumorassoziierte HämorrhagienSchwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet. Dazu zählten Fälle von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Avastin Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Avastin und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien, vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Avastin, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Avastin Therapie und die Plattenepithel-Histologie.Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithel-Histologie war 31% und ohne Plattenepithel-Histologie 9% (Ereignisse aller Schweregrade) vs. 5% mit Chemotherapie allein.Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Avastin + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien einschliesslich rektale Blutungen und Melaena beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien bewertet wurden und deren Inzidenz unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu nur Chemotherapie erhöht ist.Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu ständigen Sickerblutungen.In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Avastin. In der Gruppe ohne Avastin wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS-Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Avastin berichtet.In allen klinischen Studien mit Avastin wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des Behandlungsregimes mit Avastin erforderlich machte, weniger häufig um Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen leichten Grades. Das Auftreten scheint dosisabhängig zu sein.Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)Die Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) war bei Avastin bis zu 42,1%, verglichen mit bis zu 14% im Vergleichsarm. Grad 3 und 4 Hypertonie lag zwischen 0,4% und 17,9%, eine Grad 4 Hypertonie (hypertensive Krise) bei bis zu 1,0% vs. 0,2% mit Chemotherapie allein.Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit Avastin oder eine Hospitalisation zur Folge.In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Avastin-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-SyndromIn einer klinischen Studie wurden zwei bestätigte Fälle (0,8%) eines PRLS gemeldet. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von Tagen ab oder bessern sich, wenngleich einige Patienten neurologische Folgeschäden erlitten haben.ThromboembolienArterielle ThromboembolienEs wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apoplexie, Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Avastin war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Avastin und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Avastin in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Avastin arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Avastin plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.Chronische Herzinsuffizienz (CHF)Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Avastin verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Avastin vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Avastin wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation

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