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依鲁替尼副作用对肝脏的影响

 

依鲁替尼(eye broo’ti nib)是一种口服可用的Bruton酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制剂,它是B细胞受体信号通路中的必需成分。抑制该途径可防止B细胞活化,分化和增殖。BTK的缺乏是X连锁(Bruton’s)丙种球蛋白血症的原因,并且已经显示通过BTK的B细胞受体信号传导对于套细胞淋巴瘤和CLL中恶性B淋巴细胞的增殖和存活是关键的。

Ibrutinib于2013年被批准用于治疗难治性套细胞淋巴瘤,并于2014年被批准用于难治性CLL。随后,它被批准用于Waldenstrom的巨球蛋白血症,边缘区淋巴瘤和标准失败后的慢性移植物抗宿主病治疗。依鲁替尼以70和140mg的胶囊形式提供,并且以Imbruvica的商标名称为140,280,420和560mg的片剂。推荐剂量为420(CLL)或540(淋巴瘤)mg口服,每日一次。

副作用很常见,但严重程度通常为轻度至中度; 它们包括骨髓抑制,疲劳,腹泻,恶心,呕吐,厌食,便秘,外周性水肿,呼吸困难,关节痛,肌痛,皮疹和发烧。罕见但可能严重的副作用包括严重的骨髓抑制,感染,出血,心律失常,高血压,肿瘤溶解综合征和胚胎 – 胎儿毒性。但通常严重程度轻微到中等; 它们包括骨髓抑制,疲劳,腹泻,恶心,呕吐,厌食,便秘,外周性水肿,呼吸困难,关节痛,肌痛,皮疹和发烧。罕见但可能严重的副作用包括严重的骨髓抑制,感染,出血,心律失常,高血压,肿瘤溶解综合征和胚胎 – 胎儿毒性。但通常严重程度轻微到中等; 它们包括骨髓抑制,疲劳,腹泻,恶心,呕吐,厌食,便秘,外周性水肿,呼吸困难,关节痛,肌痛,皮疹和发烧。罕见但可能严重的副作用包括严重的骨髓抑制,感染,出血,心律失常,高血压,肿瘤溶解综合征和胚胎 – 胎儿毒性。

依鲁替尼在治疗期间,依鲁替尼与血清酶升高无关,但与罕见的临床表现为急性肝损伤和乙型肝炎再激活有关。在依鲁替尼对CLL和套细胞淋巴瘤患者的预先许可临床试验中,治疗期间血清酶升高率为20%至30%,但与对照组相似,且升高通常较轻(小于ULN的5倍),自我限制。在多个对照试验中,没有关于临床明显肝损伤或由于肝毒性而需要提前停药的报道。依鲁替尼的主要毒性与酪氨酸激酶受体抑制剂相似,包括出血和骨髓抑制。虽然依鲁替尼抑制外周淋巴细胞计数并引起淋巴细胞减少和中性粒细胞减少,但它对血清免疫球蛋白水平几乎没有影响,并且与prelicensure研究中的结核病或机会性感染的再激活无关。尽管如此,经批准和更广泛使用依鲁替尼,已报道罕见的急性肝损伤病例,包括急性肝功能衰竭和严重的乙型肝炎再激活。肝损伤发作的潜伏期从几周到9个月不等。损伤的模式是肝细胞,但该过程不典型的急性肝炎样损伤,更类似于肝衰竭早期发作的急性肝坏死。

报道的依鲁替尼肝损伤病例的临床特征提示直接肝毒性,但损伤与激酶抑制剂的关系尚不完全清楚。乙型肝炎的重新激活可能是由于利妥昔单抗(抗CD20)对B细胞活性的显着抑制,其似乎导致由于免疫抑制导致的病毒复制增加,随后是免疫恢复和急性肝损伤。依鲁替尼通过细胞色素P450系统在肝脏中代谢,主要是CYP 3A4,并且易于与抑制或诱导该酶反应性的药物相互作用。

血清氨基转移酶升高超过正常上限的5倍(如果确认)应导致剂量减少或暂时停止。对于临床明显肝损伤和黄疸的患者,应谨慎重新开始治疗。酪氨酸激酶抑制剂对肝损伤的交叉敏感性并不常见,并且在许多情况下,转换为另一种酪氨酸激酶抑制剂可能是合适的。依鲁替尼也与乙型肝炎再激活的病例有关,这可能是严重的。

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