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鲁索替尼( Incyte)的作用机理

据医生China了解鲁索替尼(Jakafi; Incyte)是一种有效的JAK1 / 2抑制剂,最初被称为INCB18424,是该类药物进入临床试验的第一种药物,目前正在对ET,PV,MF和急性白血病进行评估。2011年11月16日,鲁索替尼被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于中度/高危MF的治疗,该研究基于对照骨髓纤维化研究与口服JAK2抑制剂治疗(COMFORT)-I和COMFORT-II试验。现在我们来看看它的作用机理是什么:

JAK与生长因子受体的细胞内结构域[例如,促红细胞生成素受体,血小板生成素受体(MPL)和粒细胞集落刺激因子]相关,并且配体结合诱导的受体内构象变化使JAK接近物理近似 。这会引起JAK的自磷酸化,并引起JAK蛋白的构象变化和受体上特定残基的酪氨酸磷酸化,这些残基充当STAT的结合位点。然后将STATs募集到受体上,从而通过JAK介导的磷酸化激活,并最终将STATs的二聚化和转运到细胞核,在那里它们结合特定的增强子区域,这些区域可以促进介导细胞生长,分化和凋亡的基因转录。

JAK2V617F发生在9p24号染色体上的JAK2外显子14中,是MPN中最常见的突变,涉及G-to-A点突变,导致缬氨酸被假激酶中氨基酸位置617(V617F)的苯丙氨酸取代。域(JH2)。这种突变会关闭假激酶结构域的自抑制功能,从而导致JAK2蛋白催化成分(JH2)的组成型激活。因此,JAK2活性失调似乎是治疗干预的逻辑目标。另外,由于MF中疾病伴随的高分解代谢状态和严重的体质症状似乎是由升高的促炎性细胞因子状态驱动的,因此JAK1信号的抑制也被认为具有潜在价值。此外,即使在缺乏JAK2V617F的MF患者中,也已证明JAK / STAT通路的激活。

鲁索替尼[[R] -3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1 H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸酯]是有效的JAK1和JAK2抑制剂的IC 50分别为3.3和2.8 nm。鲁索替尼通过竞争性抑制激酶结构域的ATP结合催化位点发挥其抗JAK活性。如临床试验中的相关生物标志物研究所示,抑制JAK-STAT通路可导致STAT-3 / 5,Akt和ERK磷酸化水平降低。鲁索替尼对JAK2的突变形式不是特异性的,并且抑制野生型和JAK2V617F。

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